右美托咪定對老年患者髖關節置換術后血清S-100β、NSE、炎癥因子及早期認知功能的影響

何慶標 王育明 孫振中 詹長春

術后認知功能障礙（POCD）是麻醉手術后常出現的一種以認知功能缺損為主的神經系統并發癥，常影響患者術后康復，導致生活質量下降、住院時間延長，增加患者及家屬的經濟負擔[1]。老年患者因為腦部神經細胞數目減少，腦血管退行性病變及中樞神經系統的功能儲備下降等原因更容易引起POCD。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）屬于咪唑類衍生物，是一種新興的高度選擇性α2受體激動劑，能發揮抗交感活性、鎮靜、鎮痛及神經保護等效應[2]，但其是否可以預防髖關節置換術老年患者POCD的發生尚不明確。本研究旨在觀察右美托咪定對老年患者髖關節置換術后血清S-100β、NSE、炎癥因子及早期認知功能的影響，為臨床POCD的防治提供參考。

1 材料與方法

1.1一般資料本研究獲我院倫理委員會批準，全部患者已經簽署知情同意書。選擇2017年6～12月在我院骨二科擇期髖關節置換術老年患者80例，年齡 66～79歲，性別不限，體重指數為 17～27kg/m2；ASA分級為Ⅱ或Ⅲ級，EF＞50%。既往無藥物過敏史、無近期麻醉手術史、無肝腎功能不全、無糖尿病史、無精神病及腦外傷、腦出血、腦梗死等神經系統病史。所有患者術后全部使用PCIA。術前1d采用簡易精神狀態檢查（MMSE），全部患者基礎評分不低于相應的文化程度最低評分［大學（含大專）不低于24分，中學（含中專）不低于22分，小學不低于20分］，且愿意配合完成認知功能的測試。80例患者隨機分為右美托咪定組（D組）和生理鹽水組（N組），每組40例。

1.2治療方法術前禁飲食8h。入手術室后連接監護儀，監測HR、BP、ECG、SpO2。常規面罩持續吸氧。D組患者于麻醉誘導前15min靜脈泵入0.4μg/kg負荷量右美托咪定（國藥準字H20110249，辰欣藥業股份有限公司），15min內泵完，然后以 0.2μg·kg-1·h-1的維持劑量持續至術畢。N組患者采用同樣方式泵入等量生理鹽水。兩組均采取氣管插管下靜脈全身麻醉。麻醉誘導：依次靜脈注射長托寧0.01mg/kg、咪達唑侖 0.04～0.06mg/kg、丙泊酚 0.5～1.5mg/kg、芬太尼0.4～0.6μg/kg，待患者意識消失后，靜脈注射順苯磺酸阿曲庫銨0.3mg/kg，肌松藥起效后進行氣管插管，連接麻醉機控制呼吸。術中以異丙酚TCI復合瑞芬太尼持續輸注，間斷推注順苯磺酸阿曲庫銨進行麻醉維持。手術結束均行PCIA，PCIA泵配方為地佐辛25mg+舒芬太尼1μg/kg+生理鹽水至100ml，鎖定時間15min，持續時間為48h。

1.3檢測指標于術前 1d（T0）、術畢（T1）、術后 1d（T2）、術后 3d（T3）取患者靜脈血 5ml（0.1% 肝素抗凝），分離血清。采用雙抗夾心酶聯免疫吸附法（ELISA）測定S-100β蛋白、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素 6（IL-6）濃度。

1.4認知功能評定于T0、T2、T3時點由我院同一名心理科醫師采用MMSE量表對所有患者認知功能進行評估。MMSE量表由20個問題組成，包含回憶能力、語言能力、定向力、記憶力、注意力及計算力等方面內容，總分為30分。27～30分為正常，＜24分而且術后低于術前2分即可診斷POCD[3，4]。

1.5統計學方法采用SPSS 19.0統計學軟件，計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用重復測量設計的方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1一般資料比較兩組患者性別、年齡、受教育年限、ASA分級、出血量、手術時間等一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組別 例數 性別（例）男/女 （歲） 受教育年限（年） ASA分級（例） 出血量（ml）年齡手術時間（h）Ⅱ ⅢD 組 40 28/12 67.3±7.8 11±4 30 10 352±21 3.5±0.6 N 組 40 29/11 68.5±6.4 12±5 29 11 344±32 3.4±0.4

2.2兩組患者不同時間點S-100β、NSE、TNF-α、IL-6濃度比較與T0比較，D組和N組在T1、T2血清S-100β、NSE濃度均升高，但D組患者T1、T2增幅均小于N組（P均＜0.01）。與T0比較，D組和N組在T1、T2、T3血清 TNF-α、IL-6濃度均升高，但D組患者T1、T2、T3增幅均小于N組（P均＜0.01），見表 2。

表2 兩組患者不同時間點S-100β、NSE、TNF-α、IL-6水平比較（±s）

表2 兩組患者不同時間點S-100β、NSE、TNF-α、IL-6水平比較（±s）

注：與 T0比較，aP＜0.01；與N組比較，bP＜0.01

指標 組別 例數 T0 T1 T2 T3 S-100β D組 40 0.16±0.020.21±0.01ab0.19±0.01ab0.16±0.01（μg/L） N組 40 0.14±0.010.25±0.01a0.21±0.03a0.16±0.02 NSE D組 40 5.8±1.6 8.8±1.6ab 7.7±1.67ab 6.1±1.5（μg/L） N組 40 5.9±1.7 10.8±1.7a 9.8±1.4a 6.5±1.6 TNF-α D組 40 15.8±4.729.4±7.3ab25.7±6.6ab 23.7±5.1ab（ng/ml） N組 40 15.1±5.1 40.1±6.2a36.1±7.5a30.9±4.2a IL-6 D組 40 49.7±8.566.1±7.3ab61.1±6.8ab56.5±8.1ab（ng/ml） N組 40 49.8±7.6 82.8±5.4a75.7±6.5a65.2±7.5a

2.3 MMSE評分比較兩組患者T0時MMSE評分差異無統計學意義（P＞0.05）；與T0比較，D組和N組在T2、T3時MMSE評分均下降，D組降幅小于N組（P均 ＜0.01），見表 3。

表3 兩組患者MMSE評分比較（±s，分）

表3 兩組患者MMSE評分比較（±s，分）

注：與 T0比較，aP＜0.01；與N組比較，bP＜0.01

組別 例數 T0 T2 T3 D 組 40 26.6±1.96 23.7±1.41ab 24.3±1.59ab N 組 40 26.6±2.01 20.9±1.31a 22.2±1.51a

2.4 POCD發生率比較T2、T3時D組患者POCD發生率分別為10.0%（4/40）、5.0%（2/40），N組POCD發生率分別為17.5%（7/40）、12.5%（5/40）。兩組POCD發生率比較有顯著差異（P＜0.01）。

3 討論

POCD是一種波動性的、可逆的、急性發作的精神紊亂綜合征，是術后常見的神經系統并發癥，包括焦慮、精神錯亂、人格改變以及術后記憶受損等，同時伴有社會活動能力的下降，如認知技巧及能力、社交能力的變化[5]。POCD好發于65歲以上的老年患者，發生率5%～16%。在髖關節置換術后尤為常見，發生率高達20%～60%，以術后1～3d為其發病高峰[6]。目前關于POCD的發病機制研究報道較多，但由于其發病機制復雜，因此至今尚未明確。多項研究證實，高齡、手術創傷、麻醉藥物的使用、應激及炎癥反應均與POCD的發病機制有密切關系[7]。

S-100β蛋白是一種酸性Ca2+結合蛋白，由神經膠質細胞合成和分泌，主要存在于星狀膠質細胞和施萬細胞中，當中樞神經系統細胞受到傷害時，大量的S-100β蛋白就會被釋放到腦脊液中，并透過損傷的血腦屏障進入血液。NSE是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種酸性蛋白酶，存在于神經元以及神經內分泌組織中，當神經元受到傷害且血腦屏障受到損傷時就會被迅速釋放[8]。POCD就是中樞神經受損的一種外在表現。多項研究證實，術后血清S-100β蛋白和NSE水平升高，與腦組織受損程度密切相關，可作為評估圍術期神經組織損傷情況及預測POCD發生的標志物[9]。本研究顯示，T1、T2時D組患者血清S-100β、NSE增幅較N組小（P均＜0.01），提示右美托咪定可減輕手術患者圍術期神經的損傷，減少POCD的發生。

大量研究表明，中樞系統炎癥反應在POCD的發病機制中起著重要作用[10]。其中TNF-α、IL-6被認為是典型的促炎細胞因子，是人體炎癥應激反應中敏感的標志物，能透過血腦屏障，引起腦細胞水腫，損害突觸連接的功能和神經功能障礙的修復，從而使大腦神經系統認知功能下降[11]。有研究發現炎癥因子的升高程度與認知功能的下降程度密切相關[12]。本研究顯示，與 T0 相比 ，T1、T2、T3 時兩組患者血清TNF-α、IL-6水平上升（P均 ＜0.01），表明手術屬于一種創傷性治療方法，使人體內環境紊亂，激活體內免疫級聯反應，產生大量炎性介質，引起中樞神經系統（CNS）炎性反應，從而使大腦認知功能受損。另外，D組各時點血清TNF-α、IL-6的增幅較N組小（P均＜0.01），表明右美托咪定能有效抑制炎癥反應，改善術后認知功能。

目前關于POCD診斷臨床上尚無統一標準，多采用神經心理學進行測定。MMSE簡單易行，是目前最常應用的檢測認知功能的量表。該量表共30項題目，每項回答正確得1分，總分共30分，所得分數越高就表示認知功能越好[13]。本研究顯示，與N組相比，D組患者T2、T3時MMSE評分降幅小（P均＜0.01）。D組患者T2、T3時POCD發生率為10.0%、5.0%，較N組T2、T3時的POCD發生率17.5%、12.5%下降（P均＜0.01）。提示右美托咪定能夠改善術后早期MMSE評分，降低POCD發生率。其機制可能與右美托咪定上述藥理作用有關。

綜上所述，靜脈持續泵入右美托咪定可降低老年患者髖關節置換術后S-100β、NSE、TNF-α、IL-6水平， 改善術后早期MMSE評分，降低POCD發生率，有利于POCD的防治。

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7 張昌盛，徐志鵬，米衛東．術后認知功能障礙的臨床與基礎研究進展 [J]．北京醫學，2016，38（4）：342-345

8 蔡娜莉，付亞林.NSE和S-100蛋白的檢測在判斷新生兒腦損傷預后中的臨床應用價值[J].中國婦幼保健，2012，27（22）：3512-3514

9 Thelin EP，Johannesson L，Nelson D，et al.S100β is an imponant outcome predictor in traumatic brain injury[J].J Neurotrauma，2013，30：519-528

10 施麗燕，徐靜，萬燕杰.外周血炎性因子變化與術后認知功能障礙的關系 [J].上海醫學，2012，35（2）：115-117

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12 Hudetz JA，Gandhi SD，Iqbal Z，et al.Elevated postoperative inflammatory biomarkers are associated with short-and mediumterm cognitive dysfunction after coronary artery surgery[J].J Anesth，2011，25（1）：1-9

13 Pendlebury ST，Markwick A，Jager CA，et al.Differences in cognitive profile between TIA，stroke and elderly memory research subjects： a comparison of the mmse and moca[J].Cerebrovas Dis，2012，34（1）：48-54