洛鉑聯合紫杉醇在食管癌新輔助化療中的應用

鄭曉東 侯建彬 張衛民

新輔助化療/放化療聯合手術是治療局部進展期食管癌新標準[1]。2011年，由中國抗癌協會食管癌專業委員會編輯出版的《中國食管癌規范化診治指南》中已把術前新輔助治療提到十分重要的位置[2]。新輔助治療方案尚無統一標準，化療仍以含“鉑類”的兩藥聯合方案為主，目前國內外常用一線化療方案為順鉑聯合紫杉醇類或5-FU[3～5]。但順鉑作為第一代鉑類化療藥物，在取得良好治療效果的同時，常伴隨著患者難以忍受的藥物毒副作用[6]。目前洛鉑在小細胞肺癌、宮頸癌等治療方面取得顯著療效[7，8]，但用于食管癌新輔助治療的研究報道較少[9～11]。本研究通過對264例局部進展期食管癌患者的臨床資料進行回顧性分析，評估洛鉑聯合紫杉醇在食管癌新輔助化療中的短期療效及不良反應，為臨床用藥選擇提供循證醫學依據。

1 材料與方法

1.1一般資料選擇我院2016年1月～2017 年 12月初診食管鱗狀細胞癌患者264例，常規行超聲胃鏡、頭/胸/腹部CT或MRI、頸部彩超、ECT等檢查，進行準確cTNM分期。PS（Performance status）評分0～2分。患者按自愿原則分入觀察組（TL）63例與對照組（TP）201例，兩組患者性別、年齡、cTNM、PS等一般資料比較差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2治療方法TL組：紫杉醇135mg/m2，靜脈滴注3～4h，d1，全程心電監護；LBP30mg/m2，d2，靜脈滴注1～1.5h。21d為1周期。TP組：紫杉醇用法同TL 組；DDP 30mg/m2，d2～4/5，靜脈滴注 1～1.5h。21d為1個周期。詳細記錄新輔助化療周期內患者骨髓移植、惡心、嘔吐及肝、腎功能損傷等不良反應，并對病變進行療效評價。化療前均給予地塞米松、苯海拉明、5-HT3受體拮抗劑預防過敏、鎮吐治療。

1.3觀察指標化療2周期后評價近期療效。療效采用實體瘤RECIST（response evaluation criteria in solid tumors）標準進行評價[12]：完全緩解（CR）：所有目標病灶消失，并至少維持4周；部分緩解（PR）：所有（1個或多個）基線目標病灶最長徑總和減少≥30%，并至少維持4周；穩定（SD）：所有基線目標病灶最長徑總和縮小但未達 PR，或增大但未達PD；進展（PD）：較已記錄到的最小目標病灶最長徑總和增大≥20%，或出現1個或多個新病灶。客觀緩解率（ORR）=（CR例數+PR例數）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（PR例數+SD例數）/總例數×100%。每周期評價1次不良反應。不良反應按NCI毒性評價標準分級（0～Ⅳ度） 進行評價，Ⅲ～Ⅳ度為嚴重不良反應[13]。

1.4統計學方法采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以%表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者NACT2周期后臨床療效比較兩組患者均完成2個周期治療。TL組ORR為61.9%，DCR為93.7%。TP組ORR為62.2%，DCR為96.0%。兩組比較，ORR差異無統計學意義（χ2=0.002，P=0.968），見表 2。

表2 兩組患者臨床療效比較（n）

2.2兩組患者NACT 2周期后不良反應比較TL組患者均無治療相關性死亡，TL組在白細胞減少、紅細胞減少及肝損傷指標上，與TP組比較無統計學差異（P＜0.05），但在血小板減少、腎損傷及惡心/嘔吐指標上，TL組優于TP組。TL組主要不良反應為Ⅳ度血小板減少，發生率為3.2%（2/63）。見表3。

表3 兩組患者不良反應比較（n）

3 討論

我國是世界上食管癌發病率及死亡率最高的國家，對于可切除的局部進展期食管癌（cT3-4aN0-2M0） ，單純手術5年生存率不足30%[14]。原因在于T3期腫瘤實際R0切除率僅為70%，T4a期更是低于50%，即使完整切除瘤體，T3、T4期食管癌5年生存率也僅為15%～35%[15，16]。因此，為提高食管癌切除率及患者生存率，新輔助治療在世界范圍內得到廣泛開展[1，5，17，18]，并且在 2012 年被評為十大醫學進步。目前研究認為，新輔助治療能顯著降低腫瘤分期[19]，增加 R0 切除率[17，20]，減少微轉移[21]，提高生存率[17，22]。新輔助化療療效也能為預后判斷提供有價值信息[23]。因此，新輔助治療聯合手術被認為是局部進展期食管癌標準治療模式[1，17]。

食管癌新輔助治療方案尚無統一標準，化療仍以含“鉑類”的兩藥聯合方案為主，其中順鉑聯合5-FU/紫杉醇類抗腫瘤藥物是食管癌新輔助化療常用方案，療效可靠[5，6]。其中順鉑聯合5-FU是國外食管腺癌新輔助化療最常用方案，但我國食管癌組織學類型90%為鱗狀細胞癌，5-FU在鱗狀細胞癌患者中能否取得腺癌一致的治療效果仍存在爭議。國內外研究均表明，紫衫醇類化療藥物較5-FU用于食管鱗狀細胞癌更具優勢[4，23]。順鉑作為上世紀70年代第一代鉑類藥物，有明顯的毒副作用和治療誘導交叉耐藥等缺點，尤其是對于中晚期食管癌患者，常出現嚴重毒副作用，導致治療中斷，甚至死亡，嚴重影響了該藥物劑量的提高及臨床應用廣度。因此，探索療效顯著且毒副作用小的新型鉑類藥物及其為基礎的化療方案成為腫瘤研究熱點。

洛鉑作為新一代鉑類抗癌藥物，通過caspase依賴途徑誘導細胞凋亡，具有廣譜、穩定、活性強的優點。洛鉑在體外實驗及動物實驗中均表現出了較強的抑制食管鱗狀細胞癌細胞生長的活性[24，25]。洛鉑聯合紫杉醇在治療局部晚期食管癌的臨床研究中，與順鉑、奈達鉑進行對比，3年生存率無統計學差異，但腎毒性及胃腸毒性顯著低于順鉑及奈達鉑組[3]。目前洛鉑主要作為二線治療藥物用于食管癌術后輔助治療，作為一線治療食管癌的療效及安全性報道較少。目前國內關于洛鉑聯合紫杉醇一線治療局部晚期食管癌臨床研究中，均顯示療效顯著 [9～11]。

化療前常規使用地塞米松預處理，化療過程中常規使用5～HT3拮抗劑，TL組患者大多數表現為輕度惡心/嘔吐（Ⅰ～Ⅱ級），類似于Li[26]的研究報道。此外，無論是第一或二線化療方案，均未見肝毒性和腎毒性的報道[10，11，26]。本研究中，只有 3 例患者（4.8%）發現了Ⅰ級肝毒性，沒有觀察到腎毒性。所有這些溫和的非血液學毒性并沒有被要求減少治療劑量，并且能夠繼續治療。

綜上所述，洛鉑用于進展期食管癌新輔助化療總療效低于順鉑，但無統計學差異，血小板減少總發生率顯著低于順鉑，但出現Ⅳ級血小板減少2例。洛鉑組除了腎毒性、消化道不良反應程度輕外，其余指標均未顯示出明顯優勢。洛鉑用于食管癌新輔助治療的有效性及安全性尚需前瞻性、大樣本數據進一步證實。

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