腸促胰素類藥物治療非酒精性脂肪性肝病研究進展

龐寶瑩 匡洪宇

[摘要] 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是世界范圍內最普遍的慢性肝病，2型糖尿病與之密切相關。目前，生活方式干預是治療NAFLD的主要方法。腸促胰素類藥物包括胰高血糖素樣多肽-1受體激動劑和二肽基肽酶-4抑制劑，這是兩種使用最廣泛的新型降糖藥物。大量的臨床試驗研究評估了腸促胰素類藥物對肝臟脂肪含量的影響，腸促胰素類藥物可能是NAFLD治療的新選擇。本文對近年腸促胰素類藥物治療NAFLD的相關臨床試驗研究作一綜述。

[關鍵詞] 非酒精性脂肪性肝病；腸促胰素；胰高血糖素樣多肽-1；二肽基肽酶-4；肝臟脂肪含量

[中圖分類號] R575 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（c）-0028-04

[Abstract] Type 2 diabetes mellitus is closely associated with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）， which is the most prevalent chronic liver disease worldwide. Currently， the only validated treatment for NAFLD is lifestyle intervention. Glucagon like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors， collectively termed incretin-based therapies， represent two of the most widely used classes of novel antidiabetic drugs. A number of studies of human trials have evaluated the effects of incretins on liver fat content and suggest that the treatment could represent a new alternative for NAFLD management. In this paper， the main clinical studies regarding the effects of incretins on NAFLD are reviewed.

[Key words] Nonalcoholic fatty liver disease； Incretins； Glucagon-like peptide-1； Dipeptidy peptidase-4； Liver fat content

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除過量飲酒及其他明確的肝損害因素外，所導致的肝臟細胞內脂肪沉積。其疾病譜包括非酒精性單純脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相關肝硬化和肝細胞癌。世界范圍內NAFLD發病率約25%，在我國約為15%[1]。部分嚴重的NAFLD可發展為肝硬化或者肝癌[2]。在2型糖尿病（T2DM）患者中，約2/3患有NAFLD[3]。T2DM和NAFLD二者互為加重因素，惡性循環，對人體健康產生重大威脅。因此，NAFLD也成為T2DM防治的新靶點。然而，目前尚無能夠治療NAFLD的特效藥物，所以，針對NAFLD的特效藥物成為人類的迫切需求。腸促胰素類藥物是近些年治療T2DM的新藥，包括胰高血糖素樣多肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）和二肽基肽酶-4（dipeptidy peptidase-4，DPP-4）抑制劑，最近諸多臨床實驗均證實此類藥物對于NAFLD具有良好的療效，是一類最有希望治療NAFLD的新藥物。因此，本文將結合近年相關臨床試驗研究進行綜述。

1 腸促胰素類藥物簡介

GLP-1是腸道L細胞在進食后反射性分泌的一種腸促胰素，GLP-1不僅能夠增強葡萄糖濃度依賴的胰腺β-細胞釋放胰島素，同時也能夠抑制胰高血糖素分泌和減慢胃排空。DPP-4是一種高特異性絲氨酸蛋白酶，它能夠迅速滅活GLP-1和糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）等多種激素。DPP-4抑制劑能夠延長內源性GLP-1和GIP的作用時間，提高其活性，從而促進胰島素分泌，降低血糖[4]。

2 GLP-1RA對NAFLD的影響

GLP-1RA種類包括利拉魯肽、艾塞那肽、艾塞那肽緩釋劑、利西拉來、阿必魯肽和度拉魯肽等。利拉魯肽是一種人GLP-1長效類似物，與天然GLP-1相比有97%同源性。生活方式干預作為目前唯一被多部指南認可的NAFLD治療方法，有研究證實利拉魯肽與結構化生活對于改善NAFLD一樣有效[5]，該試驗將24例超重并經核磁（MRI）診斷的NAFLD患者隨機分為兩組，分別接受利拉魯肽3.0 mg/d（n=12）或嚴格的運動飲食（n=12）治療26周；治療終點和基線相比，兩組患者體重及肝臟脂肪含量（liver fat content，LFC）均顯著減低。一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗（LEAN研究）[6]發現，利拉魯肽可用于治療NASH并可延緩肝纖維化惡化。研究人員將55例超重并活檢證實的NASH患者隨機分為兩組，分別接受利拉魯肽1.8 mg/d（n=23）或安慰劑（n=22）治療，48周治療結束后再次活檢；和基線相比，利拉魯肽組NASH改善明顯高于安慰劑組（39% vs. 9%），且接受利拉魯肽治療的患者伴隨著空腹血糖水平降低和顯著肝纖維化惡化的減少；分析試驗結果，利拉魯肽組中NASH改善和未改善的患者間體重和血糖的控制沒有差別，所以，利拉魯肽可能對NASH具有直接治療作用。在一項法國關于NAFLD的研究中（Lira-NAFLD研究）[7]，68例血糖控制不佳的T2DM患者，利拉魯肽1.2 mg/d治療6個月，終點和基線相比，體重（95.9 kg vs. 99.5 kg）、HbA1c（7.3% vs. 9.8%）及使用質子磁共振波譜定量（1H MRS）測得的LFC值（11.9% vs. 17.3%）均明顯改善；研究者認為，LFC的減少主要是由體重下降所介導的。日本的LEAN-J研究[8]及另一項日本回顧性分析[9]均證實，利拉魯肽治療能夠改善NAFLD患者肝酶、血糖、體重指數等指標。但并不是所有利拉魯肽治療NAFLD的實驗結果均為陽性，Tang等[10]和Smits等[11]均觀察到，T2DM患者在為期12周利拉魯肽1.8 mg/d的治療后，經1H MRS分析評估，受試者LFC并沒有明顯減少，不論體重有無改善。這可能與研究時間過短有關。

艾塞那肽是從蜥蜴唾液中分離出的GLP-1類似物，包含39個氨基酸，約53%的同源于GLP-1[12]。Kenny等[13]觀察8例經活檢證實的伴有NAFLD的T2DM患者，經艾塞那肽治療28周后再次肝活檢發現，3例肝臟組織學改善，2例肝臟炎癥減輕，4例肝臟纖維化改善。多個實驗經1H MRS測量證實，艾塞那肽能夠改善肥胖的T2DM患者肝臟脂肪含量。Dutour等[14]將44例口服降糖藥物血糖控制欠佳、體重指數≥30 kg/m2的T2DM患者隨機分為兩組，一組接受艾塞那肽10 μg一日兩次治療；另一組為對照組。26周后艾塞那肽治療組LCF顯著降低（1H MRS評估），他們認為這可能與艾塞那肽組受試者體重平行下降5.1 kg有關。Cuthbertson等[15]有同樣的發現，他們觀察19例使用艾塞那肽治療患者和6例使用利拉魯肽治療患者6個月，治療后患者LCF較基線顯著減少45%（1H MRS評估），體重平均減輕5 kg。Sathyanarayana等[16]對肥胖的T2DM患者觀察發現，為期12個月的治療后，艾塞那肽聯合吡格列酮治療組（n=11）較吡格列酮單藥治療組（n=10）LFC相對減少了20%（1H MRS評估）。

度拉魯肽作為GLP-1RA周制劑，研究發現[17]，對經活檢證實的NAFLD患者，度拉魯肽治療12周治療后觀察到ALT、體脂和糖化血紅蛋白顯著減少；經FibroScan測量，肝硬度也減輕。一項系統回顧發現，利西拉來可對肥胖或超重的T2DM患者血清ALT水平升高產生有利影響[18]。

3 DPP-4抑制劑對NAFLD的影響

DPP-4抑制劑包括：西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、吉格列汀、替格列汀、阿拉格列汀和琥珀酸曲格列汀等。有關DPP-4抑制劑治療NAFLD的諸多臨床試驗結果并不一致。Iwasaki等[19]發現，對30例伴有NAFLD的T2DM患者行西格列汀（50 mg/d）治療4個月后，可降低患者血清轉氨酶水平。然而兩項日本研究[20-21]與其結果相反，他們的實驗結果均觀察到對伴有NAFLD的T2DM患者行西格列汀（50 mg/d）治療1年后，血清轉氨酶水平無顯著變化。最近一項關于阿格列汀的研究發現[22]，經超聲診斷患有NAFLD的T2DM患者，阿格列汀25 mg/d治療12個月后，NAFIC評分降低，脂肪肝緩解。另一項對于伴有NAFLD的T2DM患者研究[23]，同安慰劑組相比，6個月維格列汀100 mg/d的治療后與基線比較，維格列汀可降低血清ALT水平及肝臟三酰甘油含量，并獨立于體重減輕。但Cui等[24]研究結果與之相反，西格列汀100 mg/d治療6個月后，與安慰劑相比，雖然西格列汀被證明是安全的，但經過非侵入性磁共振成像技術（MRI、MRS）及FibroScan等評估，未能顯示出在肝功能或肝臟脂肪變性等方面具有利影響。活檢作為檢測NAFLD的金標準，Yilmaz等[25]對比15例患者基線及西格列汀100 mg/d治療1年后的肝活檢結果顯示，治療后肝細胞氣球變顯著改善，但肝臟炎癥和纖維化無明顯改善。以上這些研究由于患者數量少具有局限性，所以對于伴有NAFLD/NASH的T2DM患者，DPP-4抑制劑的療效，尚待前瞻性、多中心、與安慰劑或吡格列酮比較的隨機對照試驗研究來證實。

4 小結

大量的臨床試驗證據表明，腸促胰素類藥物很有可能成為一種NAFLD新的治療方法，其中GLP-1RA更有潛力。GLP-1RA的多效性取決于GLP-1R的廣泛表達，人體內GLP-1R廣泛分布，肝臟亦有，且NAFLD患者與健康人群相比肝臟DPP-4水平明顯增高[26]。GLP-1RA及DPP-4抑制劑對控制血糖、體重、胰島素抵抗、血脂代謝和炎癥均有著積極的作用，對減肥和脂質代謝的影響可能是GLP-1RA治療后減少LFC的兩個主要機理。有理由相信這類藥物對于治療NAFLD會有良好療效。未來，仍需大量的基礎及臨床實驗對其進行證實，而且也需要新的研究來確定是否腸促胰素類藥物對伴或不伴有糖尿病的NAFLD同樣有效。

[參考文獻]

[1] Fan JG，Farrell GC. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China [J]. J Hepatol，2009，50（1）：204-210.

[2] Vanni E，Bugianesi E，Kotronen A，et al. From the meta？鄄bolic syndrome to NAFLD or vice versa [J]. Dig Liver Dis，2010，42（5）：320-330.

[3] Cusi K. Nonalcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes mellitus [J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2009， 16（2）：141-149.

[4] Bae EJ. DPP-4 inhibitors in diabetic complications：role of DPP-4 beyond glucose control [J]. Arch Pharm Res，2016， 39（8）：1114-1128.

[5] Khoo J，Hsiang J，Taneja R，et al. Comparative effects of liraglutide 3 mg vs structured lifestyle modification on body weight，liver fat and liver function in obese patients with non-alcoholic fatty liver disease：a pilot randomized trial [J]. Diabetes Obes Metab，2017，19（12）：1814-1817.

[6] Armstrong MJ，Gaunt P，Aithal GP，et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis（LEAN）：a multicentre，double-blind，randomised，placebo-controlled phase 2 study [J]. Lancet，2016，387（10019）：679-690.

[7] Petit JM，Cercueil JP，Loffroy R，et al. Effect of liraglutide therapy on liver fat content in patients with inadequately controlled type 2 diabetes. The Lira-NAFLD study [J]. J Clin Endocrinol Metab，2017，102（2）：407-415.

[8] Eguchi Y，Kitajima Y，Hyogo H，et al. Pilot study ofliraglutide effects in non-alcoholic steatohepatitis and non-alcoholic fatty liver disease with glucose intolerance in Japanese patients （LEAN-J）[J]. Hepatol Res，2015，45（3）：269-278.

[9] Ohki T，Isogawa A，Iwamoto M，et al. The effectiveness of liraglutide in nonalcoholic fatty liver disease patients with type 2 diabetes mellitus compared to sitagliptin and pioglit-azone [J]. Scientific World Journal，2012，2012（7624）：496 453.

[10] Tang A，Rabasa-Lhoret R，Castel H，et al. Effects of insulin glargine and liraglutide therapy on liver fat as measured by magnetic resonance in patients with type 2 diabetes：a randomized trial [J]. Diabetes Care，2015，38（7）：1339-1346.

[11] Smits MM，Tonneijck L，Muskiet MHA，et al. Twelve week liraglutide or sitagliptin does not affect hepatic fat in type 2 diabetes：a randomised placebo-controlled trial [J]. Diabetologia，2016，59（12）：2588-2593.

[12] Eng J，Kleinman WA，Singh L，et al. Isolation and characterization of exendin-4，an exendin-3 analogue，from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas [J]. J Biol Chem，1992，267（11）：7402-7405.

[13] Kenny PR，Brady DE，Torres DM，et al. Exenatide in the treatment of diabetic patients with non-alcoholic steatohepatitis：a case series [J]. Am J Gastroenterol，2010，105（12）：2707-2709.

[14] Dutour A，Abdesselam I，Ancel P，et al. Exenatide decreases liver fat content and epicardial adipose tissue in patients with obesity and type 2 diabetes：a prospective randomized clinical trial using magnetic resonance imaging and spectroscopy [J]. Diabetes Obes Metab，2016，18（9）：882-891.

[15] Cuthbertson DJ，Irwin A，Gardner CJ，et al. Improved glyc？鄄aemia correlates with liver fat reduction in obese，type 2 diabetes，patients given glucagon-like peptide-1（GLP-1） receptor agonists [J]. PloS One，2012，7（12）：e50 117.

[16] Sathyanarayana P，Jogi M，Muthupillai R，et al. Effects of combined exenatide and pioglitazone therapy on hepatic fat content in type 2 diabetes [J]. Obes Silver Spring Md，2011，19（12）：2310-2315.

[17] Seko Y，Sumida Y，Tanaka S，et al. Effect of dulaglitide for 12 weeks in biopsy-proven NAFLD patients with type 2 diabetes in Japan [J]. Hepatol Res，2017，47（11）：1206-1211.

[18] Gluud LL，Knop FK，Vilsb？覬ll T. Effects of lixisenatide on elevated liver transaminases：systematic review with individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials on patients with type 2 diabetes [J]. BMJ Open，2014，4（12）：e005 325.

[19] Iwasaki T，Yoneda M，Inamori M，et al. Sitagliptin as a novel treatment agent for non-alcoholic fatty liver disease patients with type 2 diabetes mellitus [J]. Hepatogastroenterology，2011，58（112）：2103-2105.

[20] Fukuhara T，Hyogo H，Ochi H，et al. Efficacy and safety of sitagliptin for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease with type 2 diabetes mellitus [J]. Hepatogastroenterology，2014，61（130）：323-328.

[21] Arase Y，Kawamura Y，Seko Y，et al. Efficacy and safety in sitagliptin therapy for diabetes complicated by non-alcoholic fatty liver disease [J]. Hepatol Res，2013，43（11）：1163-1168.

[22] Mashitani T，Noguchi R，Okura Y，et al. Efficacy of alog？鄄liptin inpreventingnon-alcoholic fatty liver disease progression in patients with type 2 diabetes [J]. Biomed Rep，2016，4（2）：183-187.

[23] Macauley M，Hollingsworth KG，Smith FE，et al. Effect of vildagliptin on hepatic steatosis [J]. J Clin Endocrinol Metab，2015，100（4）：1578-1585.

[24] Cui J，Philo L，NguyenP，et al. Sitagliptin vs. placebo for non-alcoholic fatty liver disease：a randomized controlled trial [J]. J Hepatol，2016，65（2）：369-376.

[25] Yilmaz Y，Yonal O，Deyneli O，et al. Effects of sitagliptin in diabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis [J]. Acta Gastroenterol Belg，2012，75（2）：240-244.

[26] Miyazaki M，Kato M，Tanaka K，et al. Increased hepatic expression of dipeptidyl peptidase-4 in non-alcoholic fatty liver disease and its association with insulin resistance and glucose metabolism [J]. Mol Med Rep，2012，5（3）：729-733.

（收稿日期：2017-11-15 本文編輯：李岳澤）