散結鎮痛膠囊聯合曼月樂治療子宮腺肌病的Meta分析

古子娟 盧如玲 袁爍 鄧高丕

[摘要] 目的 評價散結鎮痛膠囊聯合左炔諾孕酮宮內節育系統（曼月樂）治療子宮腺肌病的效果及安全性。 方法 計算機檢索中國知網、萬方、維普、CBM、Pubmed、The Cochrane Library、The Web of Science中英文數據庫關于散結鎮痛膠囊聯合曼月樂治療子宮腺肌病的隨機對照試驗，各個數據庫檢索時間均由建庫至2017年12月10日。分為散結鎮痛膠囊聯合曼月樂組、單用曼月樂組兩組，觀察指標：總有效率、病灶縮小率、痛經評分、子宮內膜厚度、血清CA125水平。對符合納入和排除標準的文獻進行數據提取及方法學質量評價，并采用RevMan 5.3軟件作Meta分析。結果 共納入文獻6篇，包括602例患者。Meta分析結果示：散結鎮痛膠囊聯合曼月樂組與單用曼月樂組對比，聯合用藥組總有效率更高（OR=5.38，95%CI：[3.01，9.63]，P < 0.000 01），病灶縮小率（OR=17.94，95%CI：[7.47，43.10]，P < 0.000 01）、痛經評分（MD =-1.72，95%CI：[-3.37，-0.07]，P = 0.04）、子宮內膜厚度（MD=-1.52，95%CI：[-1.77，-1.27]，P < 0.000 01）、血清CA125水平（MD =-5.74，95%CI：[-8.12，-3.35]，P < 0.000 01）等指標改善程度均優于單藥組，且未出現明顯不良反應。 結論 現有證據顯示散結鎮痛膠囊聯合曼月樂治療子宮腺肌病效果顯著，能明顯改善患者的痛經評分、病灶大小、子宮內膜厚度、血清CA125等指標，提高總有效率，可供臨床參考借鑒。

[關鍵詞] 散結鎮痛膠囊；曼月樂；子宮腺肌病；Meta分析

[中圖分類號] R711.71 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（c）-0088-06

Meta analysis of the efficacy of San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System in treatment of adenomyosis

GU Zijuan1 LU Ruling2 YUAN Shuo2 DENG Gaopi2

1.Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou 510405， China； 2. Women and Children Center the second Department of Gynecology， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou 510405， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System in the treatment of adenomyosis. Methods Published papers about randomized controlled trials （RCTs） of San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System in the treatment of adenomyosis from the establishment of the database till December 10， 2017 with language restriction of Chinese and English were searched from various databases， which included PubMed， the Cochrane Library， Web of Science， CBM， Wanfang Data， CNKI， VIP. The subjects were divided into two groups， including Sanjie Zhentong capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System group and mere Levonorgestrel Intrauterine System group. Moreover， the observations including the total efficiency and the indexes of Lesion reduction rate and dysmenorrhea score and endometrial thickness and serum CA125 levels. In addition， a Meta-analysis was conducted with Review Manager 5.3 software. Results Six articles involving 602 patients were included. The Meta-analysis showed that there was a significantly positive effect of San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System in the treatment of adenomyosis. Conclusion San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System can improve not only the indexes of Lesion reduction rate （OR=17.94， 95%CI： [7.47， 43.10]， P < 0.000 01）， Dysmenorrhea score （MD=-1.72， 95%CI： [-3.37， -0.07]， P=0.04）， Endometrial thickness （MD =-1.52， 95%CI： [-1.77， -1.27]， P < 0.000 01）， Serum CA125 levels （MD =-5.74， 95%CI： [-8.12， -3.35]， P < 0.000 01）， but also the total efficiency （OR=5.38， 95%CI： [3.01， 9.63]， P < 0.000 01） and it seems to have no obvious adverse reactions. Conclusion The evidences support that San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System have potential advantages compared to mere Levonorgestrel Intrauterine System therapy in the treatment of adenomyosis.

[Key words] San Jie Zhen Tong Capsules； Levonorgestrel Intrauterine System； Adenomyosis； Meta-analysis

子宮腺肌病是育齡期女性常見而難治的疾病之一，臨床主要表現為繼發性漸進性加重的痛經、月經量過多、經期延長[1]。對無生育要求或癥狀嚴重或藥物保守治療無效者，切除子宮可達到根治的目的。但對于年輕、有生育要求的患者則需要選擇安全有效的保守治療措施。左炔諾孕酮宮內節育系統屬于宮腔內孕激素釋放系統裝置，又稱為曼月樂，呈T型支架樣，主要含有左炔諾孕酮成分，能降低子宮內膜對血液循環中雌二醇的敏感性，從而起到強力的拮抗內膜增生的作用，起到減少性激素分泌、減少月經量、調節性激素水平的作用[2]。國內中醫學家近年來對本病的病因病機進行了許多的研究，1990年中國中西醫結合學會婦產科專業委員會第三屆學術會議，將本病定義為血瘀證已經得到普遍公認[3]。散結鎮痛膠囊是由龍血竭、浙貝母、三七、薏苡仁組成的一種中成藥，由《增效產乳備要》古方血竭散和《醫學心悟》消瘰丸加減而來，具有化瘀定痛、軟堅散結之功效。相關動物試驗研究表明散結鎮痛膠囊具有一定的抗炎、解痙、鎮痛作用，能使血漿前列腺素（PGF1α）、血栓素（TXB 2）及血清雌二醇（E2）的濃度降低，提高血清孕酮含量，提高小鼠機體免疫功率并改善微循環[4]。本研究采用Meta分析的方法，對散結鎮痛膠囊聯合曼月樂治療子宮腺肌病的效果進行評價，以期為臨床用藥提供證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入散結鎮痛膠囊聯合曼月樂治療子宮腺肌病的臨床隨機對照試驗，無論是否采用盲法，語言限定為中文、英文。

1.2 制訂檢索策略

采用計算機和手工相結合的方法檢索中國知網、維普、CBM、萬方、PubMed、The Cochrane Library、The Web of Science相關中、英文數據庫近年來關于散結鎮痛膠囊聯合曼月樂治療子宮腺肌病的臨床隨機對照試驗（檢索時間均由建庫至2017年12月），中文檢索詞為“散結鎮痛膠囊”“左炔諾孕酮宮內節育系統”“曼月樂”“子宮腺肌病”，英文檢索詞為“San Jie Zhen Tong Capsule”“Levonorgestrel Intrauterine System”“Mirena”“Adenomyosis”。

1.3 納入及排除標準

納入標準：符合子宮腺肌病診斷標準的患者[5-6]：①繼發性漸進性加重的痛經和經量過多的病史；②子宮均勻增大或局限性隆起，質硬，有壓痛；③陰道B超或MR確定病變的部位和范圍。排除標準：①伴有嚴重的心、腎、腦、肺等內科疾病的患者；②進行藥物抗復發的相關治療的患者。

1.4 干預措施

治療組為散結鎮痛膠囊聯合曼月樂，對照組為單用曼月樂的直接比較，或在相同治療的基礎上，治療組給予散結鎮痛膠囊聯合曼月樂，對照組單用曼月樂。

1.5 結局指標

包括：①總有效率，顯效：患者痛經狀況完全消失（痛經評分≤4分），月經量正常，經期變規律，子宮體積較前明顯減小；有效：患者痛經癥狀有所好轉（痛經評分為4～7分），經量較前減少30 mL以上，經期癥狀較前好轉，子宮體積有所減小；無效：患者的經量、經期、痛經等癥狀無明顯改善（痛經評分>7分），甚至加重。顯效+有效=總有效。②病灶縮小率；③痛經評分；④子宮內膜厚度；⑤血清CA125水平。

1.6 文獻篩選與質量評價

由兩名研究者交叉篩選核對納入文獻，對有分歧者，可討論或經第三方裁定。采用NoteExpress軟件管理文獻，首先閱讀文題和摘要進行初篩，再進一步通過閱讀全文篩選試驗性文獻，確定是否納入。并對納入的臨床隨機對照試驗作方法學質量評價。

1.7 資料提取與分析

根據預先設計好的資料提取表，將數據提取至Excel表格中進行管理，數據提取包括：①第一作者、發表年份、總病例數；②干預措施：藥物名稱；③研究結果：總有效率、病灶縮小率、痛經評分、子宮內膜厚度、血清CA125水平。

1.8 統計學方法

利用Cochrane協作網RevMan5.3軟件作Meta分析。二分類變量采取比值比（OR）及其95%CI表示療效分析統計量。連續性變量采取加權均數差（MD）及其95%CI表示療效分析統計量。對各納入研究進行異質性檢驗，采用χ2檢驗分析研究間的異質性，當P≥0.10，I2≤50%，采用固定效應模型作Meta分析，反之采用隨機效應模型進行分析。如數據無法歸并，可采用描述性分析。是否存在發表偏倚采取“漏斗圖”判斷。

2 結果

2.1 檢索結果及文獻質量

2.1.1 檢索結果 通過數據庫檢索出相關文獻共146篇，按照納入和排除標準逐層篩選后共納入文獻6篇，均為中文隨機對照試驗。文獻篩選的過程和結果如圖1所示。

2.1.2 納入文獻的基本特征 共納入文獻6篇，602例患者，其中散結鎮痛膠囊聯合曼月樂組306例，單用曼月樂組296例，其中，3篇文獻比較了總有效率，5篇文獻比較了痛經評分，2篇文獻比較了子宮內膜厚度，2篇文獻比較了病灶縮小率，3篇文獻比較了血清CA125水平。納入研究的基本特性見表1。

2.1.3 文獻質量 納入研究的方法學質量評價均參考Jadad[13]評分標準進行評分，見表1。根據Cochrane系統評價手冊推薦的評價方法應用統一的評價表對所納入的研究作方法學質量評價[14]。見表2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效率 3篇文獻[7-9]比較了兩組治療子宮腺肌病的總有效率，共380例患者。異質性檢驗顯示各研究間沒有異質性（P=0.94，I2=0%），采用固定效應模型作Meta分析，結果提示兩組總有效率比較差異有統計學意義（OR=5.38，95%CI：[3.01，9.63]，P < 0.000 01），說明散結鎮痛膠囊聯合曼月樂治療子宮腺肌病的總有效率高于單用曼月樂組。見圖2。

2.2.2 病灶縮小率 2篇文獻[7-8]比較了兩組治療子宮腺肌病的病灶縮小率，共310例患者。異質性檢驗提示各研究間沒有異質性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應模型作Meta分析，結果提示兩組病灶縮小率比較差異有統計學意義（OR=17.94，95%CI：[7.47，43.10]，P < 0.000 01），說明散結鎮痛膠囊聯合曼月樂治療子宮腺肌病的病灶縮小率高于單用曼月樂組。見圖3。

2.2.3 痛經評分 5篇文獻[7-8，10-12]比較了兩組治療子宮腺肌病的痛經評分，共532例患者。各研究間存在異質性（P < 0.000 01，I2=99%），采用隨機效應模型合并，結果提示兩組痛經評分比較差異有統計學意義（MD =-1.72，95%CI：[-3.37，-0.07]，P=0.04），說明聯合用藥組改善痛經評分療效優于單用曼月樂組。見圖4。

2.2.4 子宮內膜厚度 2篇文獻[7-8]比較了兩組治療子宮腺肌病的子宮內膜厚度，共310例患者。各研究間無異質性（P=1.00，I2 =0%），采用固定效應模型合并，結果提示兩組子宮內膜厚度比較差異有統計學意義（MD =-1.52，95%CI：[-1.77，-1.27]，P < 0.000 01），說明聯合用藥組降低子宮內膜厚度的療效優于單用曼月樂組。見圖5。

2.2.5 血清CA125水平 3篇文獻[9-10，12]比較了兩組治療子宮腺肌病的血清CA125水平，共224例患者。各研究間無異質性（P=0.99，I2 =0%），采用固定效應模型合并，結果提示兩組血清CA125水平比較差異有統計學意義（MD =-5.74，95%CI：[-8.12，-3.35]，P < 0.000 01），說明聯合用藥組降低血清CA125水平效果優于單用曼月樂組。見圖6。

2.2.6 不良反應 上述所納入文獻均報道了治療過程中出現的不良事件，包括惡心、乳脹、不規則陰道出血、環下移等，經觀察和對癥處理后均恢復正常。

2.2.7 發表偏倚 根據散結鎮痛膠囊聯合曼月樂治療子宮腺肌病與單用曼月樂對比的總有效率繪制漏斗圖（以納入文獻的OR值為橫坐標，SE（log[OR]）為縱坐標），漏斗圖不對稱，說明可能存在發表偏倚。見圖7。

3 討論

子宮內膜的腺體和間質侵入子宮肌壁層，稱為子宮腺肌病，子宮腺肌病是婦科的常見病、多發病，是子宮內膜異位癥的一種特殊類型，好發于30～50歲的經產婦，其病因及發病機制尚不明確。選擇子宮腺肌病的治療方案應視患者的年齡、生育要求、癥狀決定，手術切除子宮是根治的方法，但對于有生育要求的女性顯然不是最好的方法。子宮動脈栓塞術是一種較好的治療手段，但因其技術含量較高，不適合基層普及使用。保守手術或藥物治療均無法達到根治的目的，且復發率高。所以尋求簡單、安全、有效的保守治療方式尤為重要。

曼月樂為T型局部孕激素釋放系統裝置，放入宮腔后以20 μg/d的濃度緩慢而穩定地釋放左炔諾孕酮，宮腔內高濃度的左炔諾孕酮環境能較好地抑制子宮內膜中雌激素受體的合成，降低子宮內膜對血循環中E2的敏感性，從而起到強力的拮抗內膜增生的作用[15]。此外，高濃度的左炔諾孕酮能抑制子宮內膜增生，使子宮平滑肌對縮宮素的興奮性和敏感性降低，從而降低子宮收縮強度，緩解患者痛經癥狀。

傳統中醫雖無“子宮腺肌病”之稱，根據其臨床癥狀，可歸于“痛經”“癥瘕”“月經失調”“不孕”等范疇。1990年在西安召開的中國中西醫結合學會婦產科專業委員會第三屆學術會議，將本病定為血瘀證已經得到大家的公認[16]。近年來，國內中醫學者對本病進行了深入的理論探討和大量的臨床、實驗研究，從客觀上證實了血瘀是本病的根本病因[17]。故治療當以活血化瘀為大法。動物實驗研究顯示，活血化瘀中藥對于內異癥具有調節內分泌及免疫功能，抑制異位內膜黏附、侵襲和血管生成，促進細胞凋亡及顯著的鎮痛作用等[18-22]。散結鎮痛膠囊是以三七、龍血竭、浙貝母、薏苡仁為主要成分制成的一種中成藥。方中君藥為龍血竭，臣藥為三七，兩藥配合起化瘀定痛、軟堅散結之功，輔以浙貝母、薏苡仁除痰濕、消癥結、利血行。

因目前單純西醫治療未能達到預期治療效果，越來越多學者對子宮腺肌病的病因病機及治法治則進行深入探究和思索，使得中醫藥在子宮腺肌病的治療中發揮出獨特作用。本研究通過Meta分析的方法，對散結鎮痛膠囊聯合曼月樂治療子宮腺肌病的臨床效果作系統評價，Meta分析結果提示：對比單用曼月樂組，聯合用藥組能明顯改善痛經評分、病灶縮小率、子宮內膜厚度、血清CA125水平等指標，并提高總有效率。提示散結鎮痛膠囊聯合曼月樂治療子宮腺肌病是一種較有效的方法。但由于本研究缺乏標準化、高質量的臨床隨機對照試驗，且可能存在發表偏倚，因而系統評價散結鎮痛膠囊聯合曼月樂治療子宮腺肌病的效果及安全性還期望更多高質量、大樣本、多中心的隨機對照試驗，以作進一步驗證。

[參考文獻]

[1] 謝幸，茍文麗.婦產科學[M].8版.北京：人民衛生出版社，2013：274-275.

[2] 陳奇，楊麗娟.曼月樂宮內節育器治療子宮腺肌癥近遠期臨床療效分析[J].中國婦幼保健，2014，29（8）：1278-1280.

[3] 中國中西醫結合學會婦產科專業委員會第三屆學術會議修訂.子宮內膜異位癥、妊娠高血壓綜合征及女性不孕癥的中西醫結合診療標準[J].中西醫結合雜志，1991， 11（6）：376.

[4] 宋楠，王艷艷，冷金花.散結鎮痛膠囊對子宮內膜異位癥及子宮腺肌病痛經治療效果觀察[J].中國實用婦科與產科雜志，2010，26（3）：222-223.

[5] 張華秀.子宮腺肌病患者放置曼月樂環治療的護理體會[J].中外健康文摘，2013，7（13）：285-286.

[6] Kim ML，Seong SJ. Clinical applications of levonorgestrel-releasing intrauterine system to gynecologic diseases [J]. Obstet Gynecol Sci，2013，56（2）：67-75.

[7] 徐江群，金敏霞，劉忱.左炔諾孕酮宮內節育系統聯合散結鎮痛膠囊治療子宮腺肌癥80例[J].中國藥師，2014， 17（8）：1350-1352.

[8] 王喜華，焦亦妮.左炔諾孕酮宮內節育系統聯合散結鎮痛膠囊在子宮腺肌癥患者中的應用效果[J].中外醫學研究，2016，14（9）：43-45.

[9] 邵永紅，王蕓.散結鎮痛膠囊聯合曼月樂治療子宮腺肌病臨床效果及安全性評價[J].實用藥物與臨床，2013，16（11）：1038-1041.

[10] 馬幼菊，馬曉莉.散結鎮痛膠囊聯合曼月樂治療子宮腺肌病療效觀察[J].醫學研究與教育，2014，31（4）：16-19.

[11] 陶艷玲，徐鑫，甄學慧.曼月樂聯合散結鎮痛膠囊治療子宮腺肌病的臨床評價[J].中國婦幼保健，2013，28（19）：3204-3206.

[12] 岳倩，江楠，支云清，等.LNG-IUS聯合藥物治療子宮腺肌病的臨床效果[J].齊魯醫學雜志，2014，29（2）：132-136.

[13] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding nece？鄄ssary？ [J]. Control Clinical Trials，1996，17（1）：1-12.

[14] Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intenreve？鄄ntions Version 5.0.1（updated September 2008）[D].The Cochrane Collaboration，2008.Accessed 10 March 2009.

[15] 張莉嘉，翁梨駒.左炔諾孕酮宮內系統臨床使用五年的安全性研究[J].中華婦產科雜志，2001，36（11）：675-677.

[16] 中國中西醫結合學會婦產科專業委員會第三屆學術會議修訂.子宮內膜異位癥、妊娠高血壓綜合征及女性不孕癥的中西醫結合診療標準[J].中西醫結合雜志，1991， 11（6）：376.

[17] 司徒儀，沈碧瓊.子宮內膜異位癥瘀證本質及活血化瘀療效機理探討[J].北京中醫，1998（3）：11-13.

[18] 趙良倩，王榮幸.消痛合劑對子宮內膜異位癥大鼠血漿PGE2、6keto、PGFla水平的影響[J].中國醫藥指南，2008， 6（4）：4-6.

[19] 劉素玲，楊敏.補腎活血藥對子宮內膜異位大鼠腹腔液的影響[J].醫藥論壇雜志，2007，28（2）：46-47.

[20] 周華，齊聰.補腎活血法對子宮內膜異位癥模型大鼠細胞凋亡的影響[J].中醫雜志，2009，50（2）：165-168.

[21] 周艷艷.補腎活血法對EMs大鼠模型細胞因子的影響[J].河南中醫學院學報，2008，134（23）：35-36.

[22] 楊新園，頡小俠.中藥治療后MMP-9、TIMP-1及CA125在異位和在位子宮內膜中的表達[J].西安交通大學學報（醫學版），2009，30（6）：762-765.

（收稿日期：2017-12-21 本文編輯：任 念）