血尿酸水平與糖尿病周圍神經病變相關性研究

蔣鳳秀，陸澤元，曾 玲，余 穎，張華清，莊雄杰

(1.中山大學附屬第八醫院內分泌科；2.深圳市南山區西麗人民醫院內分泌科，廣東 深圳 518033)

近年來，隨著飲食結構和生活方式的改變，高尿酸血癥(HUA)和2型糖尿病(T2DM)的發病率呈現逐年升高趨勢。糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是T2DM最常見微血管并發癥之一，是導致糖尿病足的重要危險因素[1]。目前國內外糖尿病防治指南均未將HUA作為DPN的風險因素，但臨床研究發現血尿酸(SUA)水平升高與糖尿病血管病變關系密切[2]，故推測高SUA亦可能是DPN的風險因素之一。本研究旨在探討SUA水平與DPN患病率的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選標準：1)1999年世界衛生組織標準確診的T2DM患者；2)完成一般資料采集和各項生化檢查，并由專業人員完成神經電生理檢查的T2DM患者。

排除標準：1)2型糖尿病急性并發癥、妊娠糖尿病、1型糖尿病、嚴重肝功能損害、嚴重感染、急性心腦血管事件患者；2)無其他可以引起神經病變的病因(包括感染、遺傳疾病、自身免疫疾病、營養不良、理化損傷等)；3)近期無使用可改變SUA水平的藥物史(包括嘌呤醇、非布司他、苯溴馬隆)。

回顧性分析2014年5月至2017年5月在中山大學附屬第八醫院內分泌科住院的T2DM患者臨床資料，入選患者共448例(男289例，女159例)。根據SUA四分位法對患者進行分組，其中男性：Q1組(SUA<290 μmol·L-1)、Q2組(290 μmol·L-1≤SUA<345 μmol·L-1)、Q3組(345 μmol·L-1≤SUA<404 μmol·L-1)、Q4組(SUA≥404 μmol·L-1)；女性：Q1組(SUA<262 μmol·L-1)、Q2組(262 μmol·L-1≤SUA<319 μmol·L-1)、Q3組(319 μmol·L-1≤SUA<374 μmol·L-1L)、Q4組(SUA≥374 μmol·L-1)。

1.2 診斷標準

DPN診斷標準：1)1999年世界衛生組織標準確診的T2DM患者；2)使用keypoint型號肌電誘發電位儀檢測：檢測項目包括上肢的正中神經、尺神經的運動傳導速度(MCV)和感覺傳導速度(SCV)；下肢的腓總神經MCV與腓淺神經SCV、脛神經H反射以及尺神經f波，以上神經肌電圖檢測結果中出現一項異常。

1.3 資料收集

收集患者一般資料，包括年齡、性別、飲酒史、吸煙史、疾病史(包括糖尿病、高血壓、高脂血癥、痛風、HUA的診斷以及治療情況)，測量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、身高、體質量、腰圍，計算BMI。采用B-eckman AU5800全自動生化學分析儀測定空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、SUA、血肌酐(Scr)。采用Tosoh HLC-723-G7全自動糖化血紅蛋白分析儀測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。采用CKD-EPI公式[3]計算eGFR，即男：Scr≤80 μmol·L-1，eGFR=141×(Scr/80)-0.411×0.993年齡；Scr>80 μmol·L-1，eGFR=141×(Scr/80)-1.209×0.993年齡；女：Scr≤62 μmol·L-1，eGFR=144×(Scr/62)-0.329×0.993年齡；Scr>62 μmol·L-1，eGFR=144×(Scr/62)-1.209×0.993年齡。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 男女不同組別臨床資料比較

448例患者中DPN患病率為38.6%(173/448)。男性DPN患病率為38.4%(111/289)，Q1、Q2、Q3、Q4組DPN患病率分別為23.6%(17/72)、38.9%(28/72)、41.7%(30/72)、49.3%(36/73)。隨著SUA水平的升高，男性BMI、TG、DPN發病率呈遞增趨勢，HbA1c、eGFR均呈遞減趨勢(P<0.01 或P<0.05)。女性DPN的患病率為39.0%(62/159)，Q1、Q2、Q3、Q4組DPN患病率分別為23.1%(9/39)、27.5%(11/40)、47.5%(19/40)、57.5%(23/40)，女性的腰圍、BMI、TG、DPN發病率呈遞增趨勢，eGFR均呈遞減趨勢(P<0.01或P<0.05)。

2.2 Logistics二元回歸分析DPN的影響因素

以DPN為因變量，以HbA1c、FPG、糖尿病病程、性別、年齡、吸煙史、飲酒史、BMI、腰圍、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SBP、DBP、SUA、eGFR、UACR、高血壓患病率、口服降壓藥物百分比、口服他汀類降脂藥百分比為自變量，行Logistics二元回歸分析，結果顯示，糖尿病病程、HbA1c、SUA是男性DPN的獨立危險因素(表1)，糖尿病病程、HbA1c、SUA、SBP是女性DPN的獨立危險因素(表2)。

表1 Logistics二元回歸分析男性DPN的影響因素

表2 Logistics二元回歸分析女性DPN的影響因素

2.3 患病風險評估

以男性和女性Q1組作為參照組(OR：1.00)。在單因素Logistics模型中，男性隨著SUA水平升高患DPN的風險依次增高(P<0.05)。校正糖尿病病程、FPG、HbA1c、年齡、吸煙史、飲酒史、BMI、腰圍、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SBP、DBP、eGFR、UACR、高血壓患病率、口服他汀類降脂藥、口服降壓藥物后進行Logistics回歸分析，結果顯示，男性SUA是DPN的獨立危險因素；與Q1組相比，Q2、Q3及Q4組發生DPN的風險仍然依次增高(P<0.01)，見表3。

在單因素Logistics模型中，女性隨著SUA水平升高患DPN的風險依次增高(P<0.01)。校正糖尿病病程、FPG、HbA1c、年齡、吸煙史、飲酒史、BMI、腰圍、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SBP、DBP、eGFR、UACR、高血壓患病率、口服他汀類降脂藥、口服降壓藥物后進行Logistics回歸分析，結果顯示，女性SUA是DPN的獨立危險因素；與Q1組相比，Q2、Q3及Q4組發生DPN的風險仍然依次增高(P<0.01)，見表4。

表3 男性不同SUA水平與代謝綜合征患病風險比

表4 女性不同SUA水平與代謝綜合征患病風險比

3 討論

DPN是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，其發病率也呈現出逐年上升的趨勢，并可累及全身多處神經系統。DPN可引起感覺性共濟失調、位置覺和感覺缺失或減退，可引發肢體遠端部位遭受各種意外損傷，從而引起糖尿病足的發生，嚴重的甚至要截肢，是糖尿病致殘的重要原因。神經傳導速度(NCV)檢查被認為是糖尿病周圍神經病變診斷的“金標準”[4]，因此本研究選擇肌電圖檢查診斷DPN。本研究DPN的患病率為38.6%，低于Singh等[5-6]的結果，這可能與本研究在選擇病例沒有限制年齡及病程有關。本研究結果還顯示，隨著SUA水平的升高，男性和女性患者中DPN的患病率呈逐漸增高趨勢，且隨著SUA水平的增高，BMI、TG逐漸升高,GFR逐漸降低，男性患者隨著SUA水平的增高，HbA1c水平逐漸降低，與文獻[7]報道相似。提示糖尿病病程、HbA1c、SUA是男性和女性T2DM患者DPN的危險因素，與Papanas等[8]的研究結果相一致。

本研究以DPN的有無作為因變量，分別校正糖尿病病程、FPG、HbA1c、年齡、吸煙史、飲酒史、BMI、腰圍、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SBP、DBP、eGFR、UACR、高血壓患病率、口服他汀類降脂藥、口服降壓藥物后進行Logistics回歸分析，結果提示SUA是男性、女性T2DM患者獨立于年齡、糖尿病病程、HbA1c及傳統心血管事件危險因素之外的DPN危險因素，與文獻[8-10]報道相似。

目前DPN發病機制尚未明確，其可能與高血糖、遺傳、缺血及缺氧性因素、蛋白糖基化異常等因素有關。尿酸是體內嘌呤最終代謝產物，尿酸生成過多和(或)排泄減少，使SUA升高。目前SUA在DPN中的具體發病機制尚不明確，可能與HUA存在有輕微慢性炎癥，而慢性炎癥可能與RI有關[11]，而高胰島素血癥會導致內皮源性的NO生成減少，導致血小板聚集、增加細胞因子及炎性因子的釋放，對血管內皮細胞產生破壞，并可激活補體及血小板，啟動凝血機制，在血管局部形成血栓，影響細胞及組織的血供，導致周圍神經功能受損。

綜上所述，SUA水平與DPN之間存在密切的關系，是T2DM患者DPN的重要危險因素之一。SUA水平的升高可提示T2DM的DPN患病風險增高。本研究是一項單個中心的橫斷面研究，且樣本量有限，還需要擴大樣本量，以進一步證實這一結果。

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