美沙芬治療腦梗死后強哭強笑綜合征30例

鐘建斌 李協 鐘思敏 陳熾邦 張世軍 吳巧利 潘麗師

廣州市增城區人民醫院（中山大學附屬博濟醫院）神經內科（廣州 511300）

“強哭強笑”是腦梗死常見的并發癥之一，是和自身感受非一致的異常情感表達。而癥狀出現時往往表現出過度的感情色彩，給患者家庭及本人帶來巨大的心理陰影和思想負擔，長時間的反復發作，容易給患者造成自卑感，嚴重干擾患者的正常生活和病情康復。國內應用美沙芬治療強哭強笑綜合征的報道較少，本研究應用美沙芬治療腦梗死并強哭強笑綜合征取得了確切療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年5月至2016年10月我院神經內科住院的60例腦梗死后強哭或（和）強笑發作患者。所有患者符合全國第四屆腦血管病學術會議擬定的各類腦血管病診斷標準。其中男38例，女22例；年齡43～83（60.3±10.2）歲；病變部位：雙側基底節區梗死20例，腦干梗死5例，額葉、顳葉梗死7例，多發腔隙性腦梗死17例，多發腦梗死（包括額、顳、枕、基底節區、腦干）11例。其中強哭者52例，強笑者8例。

1.2 納入病例標準（1）經頭顱CT或（和）磁共振成像確診為腦梗死；（2）生命體征平穩；（3）無認知功能障礙；（4）卒中次數、強哭或及強笑發生的病程長短均不限；（5）患者或家屬知情同意。

1.3 排除病例標準（1）依從性差，不能配合治療者；（2）不愿接受治療者；（3）有原發或者繼發精神疾病者；（4）有癲癇病史者；（5）對美沙芬過敏者；（6）最近2周有服用精神病藥物者；（7）腦出血患者；（8）既往有癡呆者；（9）合并嚴重的心、肺并發癥者。

1.4 治療方法所有腦梗死患者均給予抗血小板聚集、調脂、調控血壓、改善側支循環、抗自由基、防治并發癥、康復等處理。對照組給予鹽酸氟西汀（禮來蘇州制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字J20160029）20 mg/d，治療組給予氫溴酸右美沙芬（廣州白云山光華制藥股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H10900005）15 mg/次，3 次/d，兩組治療30 d。

1.5 觀察指標及療效標準（1）采用MOORE等［1］研發的神經病學研究中心-情緒不穩定性量表（the center for neurologic study lability scale，CNSLS）于治療前和治療后30 d分別進行評定。（2）采用日常生活能力量表（Barthel index，BI）評定日常生活活動能力。（3）監測所有患者用藥時出現副作用并記錄。

1.6 藥物不良反應治療組患者治療過程中有1例出現嚴重的剝脫性皮炎，3例偶有惡心、胃腸不適，1例自感頭昏不適，4例治療過程中出現夜間入睡困難，經治療后都得以改善。而對照組患者治療過程中，有5例出現自感頭昏不適，4例出現惡心、胃納差，2例出現睡眠障礙。

1.7 統計學方法所有計量數據以±s表示，計數資料以頻數表示。采用SPSS 17.0統計軟件進行據分析。兩組比較采用t檢驗，雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CNS-LS量表評分比較治療組的CNS-LS評分于治療后30 d較治療前有顯著改善（P＜0.01），對照組CNS-LS評分于治療后30 d較治療前未見顯著改善（P＞0.05）。同時，與對照組比較，治療組CNS-LS評分于治療后30 d也有顯著改善（P＜0.01）。見圖1。

2.2 BI指數比較兩組治療前與治療后30 d BI指數比較均有明顯差異（P＜0.05），而兩組治療后30 d BI指數比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見圖2。

圖1 兩組治療前后CNS-LS評分比較Fig.1 Comparison of CNS-LS scores before and after treatment in two groups

圖2 兩組治療前后的BI指數比較Fig.2 Comparison of BI before and after treatment in two groups

3 討論

強哭強笑是一種情緒控制失調，其主要的臨床特征為頻繁出現短暫而又劇烈的不能隨意控制的哭泣和（或）笑。有學者報道腦卒中后強哭、強笑的首次腦卒中發病率為15%，腦卒中后2個月的發病率為25%［2］。關于腦梗死后強哭強笑的發病機制尚不十分清楚。WILSON［3］提出“去抑制”或“釋放”假說，他認為該綜合征的解剖基礎是失去了隨意性的、大腦皮質對負責調節哭笑（面部-呼吸功能）的腦干中樞的控制，這種大腦控制的喪失導致了情緒表達和主觀情緒體驗的分離。而PARVIZI等［4］即提出一個關于“強哭強笑”的另一種機制，他們認為從高級皮質聯合區到小腦的神經通路負責對哭笑反應進行調節，損傷皮質-小腦之間的聯系或者損傷小腦與產生情緒反應的效應器部位（運動皮質或腦干）之間的聯系，都會破壞小腦對情緒表達的調節，從而產生“強哭強笑”綜合征。也有學者提出，由于病變破壞了中腦/腦橋中縫核團內的5-HT經元及其上行傳導通路，使得可利用的5-HT減少而導致強哭強笑的發生［5］。本研究顯示，治療組應用美沙芬后，癥狀明顯改善，而美沙芬作為σ-1受體激動劑，提示強哭強笑與σ-1受體通路有關。

20世紀80年代，科研人員發現大腦中的美沙芬具有明顯活性，之后科學家將右美沙芬和奎尼丁組成的一種復方藥物應用于臨床治療不可控制的哭笑等行為發作獲得成功。HAMMOND等［6］在研究中發現，使用美沙芬和奎尼丁的結合制劑30 d能夠有效、安全地改善肌萎縮性側索硬化的“強哭強笑”。而在隨后的國際多中心STAR試驗［7］研究指出，不同劑量的奎尼丁與美沙芬結合劑治療強哭強笑，結果提示CNS-LS這個次要終點，以及驗證的強哭強笑的頻率和嚴重度都減少。目前我國還沒有相類似的復方藥物。本研究旨在探討增加美沙芬單藥濃度治療強哭強笑療效，研究顯示，治療組患者經美沙芬治療后能夠有效地改善腦梗死后的強哭強笑癥狀，并且能明顯降低強哭強笑發作頻率，而CNS-LS量表評分也明顯優于對照組，兩組治療30 d后比較差異有統計學意義（P＜0.01）。而本研究在進一步觀察中發現，美沙芬治療強哭強笑的效應常較早出現，病程短的患者效果更好，通常在3～5 d內產生較好效果。吳愷等［8］對31例強哭強笑患者予鹽酸氟西汀分散片20 mg/d治療，觀察4周后發現療效顯著。但本研究顯示，對照組治療前后的CNS-SL分數比較未見明顯差異（P＞0.05），出現結果差異，可能與病例選擇和研究方法不同有關。SCHIFFER等［9］應用SSRIs類抗抑郁藥物治療強哭強笑綜合征也發現其療效有限。雖然，本研究提示，單用美沙芬在減少或消除強哭強笑中也顯示出顯著效果，但遠期效果有待進一步觀察。另外，本研究還發現，應用美沙芬30 d后，在有效地改善腦梗死后的強哭強笑癥狀的同時，也能改善患者的BI指數，兩組治療后30 d BI指數比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。有研究表明，強哭強笑會出現無法預期的、不能控制的哭笑，不是患者情緒真實的表達，直接影響患者的生存質量［10］。至于美沙芬在控制強哭強笑綜合征的同時，能提高患者的生存質量，其機制有待進一步研究。

總之，雖然美沙芬在治療腦卒中后強哭強笑綜合征有顯著療效，但在應用美沙芬時，個別患者出現嚴重的剝脫性皮炎、肝功能異常等副作用，提醒用藥時注意監測藥物的副作用。

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［3］WILSON S A K.Some problems in neurology II：Pathological laughing and crying［J］.J Neurol Psychopathol，1992，16（3）：299-333.

［4］PARVIZI J，ARCINIEGAS D B，BERNARDINI G L，et al．Diagnosis and management of pathological laughter and crying［J］.Mayo Clin Proc，2006，81（11）：1482-1486.

［5］吳小琴，劉曉加.卒中后病理性哭笑的研究現狀［J］.中國卒中雜志，2012，7（9）：721-725.

［6］HAMMOND F M，ALEXANDER D N，CUTLER A J，et al．PRISM II：an open-label study to assess effectiveness of dextromethorphan/quinidine for pseudobulbar affect in patients with dementia，stroke or traumatic brain injury［J］.BMC Neurology，2016，9（16）：89.

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［8］吳愷，龔濤.氟西汀對腦卒中后強哭強笑的治療作用［J］.中國神經免疫學和神經病學雜志，2004，11（4）：232.

［9］SCHIFFER R，POPE L E.Review of pseudobulbar affect including a novel and potential therapy［J］.J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2005，17（4）：447-454.

［10］田瑩，李玉嶺.氯米帕明治療腦卒中后強哭強笑的療效分析［J］.中國實用神經疾病雜志，2013，16（20）：95.