內鏡黏膜下剝離術治療早期結直腸癌及癌前病變術后遲發性出血的危險因素分析

王洪波 劉苗 徐明垚 郭銀 潘夏 胡俊杰 陳清波

湖北省腫瘤醫院內鏡科（武漢430079）

由于飲食結構及生活習慣的改變，結直腸癌（colorectal cancer，CRC）在我國發病率逐年升高，已躍居第3-5位，晚期結直腸癌生存率不足10%，而多數早期結直腸癌可以治愈，5年生存率可達90%［1］。隨著內鏡技術的進步，以及內鏡醫師對早期結直腸癌認識的提高，其檢出率逐年提高。內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）的日趨成熟，成為早期結直腸癌有效的治療方法［2］。由于結直腸腸壁菲薄，結構迂曲多變，ESD操作相對困難，加之主要并發癥遲發性出血處置難度較大，造成結直腸ESD并沒有得到廣泛應用。本文就早期結直腸癌及癌前病變ESD術后遲發性出血可能危險因素進行探討，為臨床預防提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料依據《中國早期結直腸癌及癌前病變篩查與診治共識意見》中對早期結直腸癌及癌前病變的定義［1］，回顧性收集2012年10月至2016年10月，于本院內鏡科行ESD治療并經術后病理證實的早期結直腸癌及癌前病變患者122例，其中男68例，女70例；年齡33～84歲（67±3.2歲）。術前常規服用抗血小板和/或抗凝藥物患者，于術前3～5天停藥，術后3～5天恢復使用相關藥物。患者術前告知手術風險，常規簽署知情同意書。

1.2 主要器械OlympusCV-260SL高清放大功能主機；OlympusEU-ME1內鏡超聲系統；OlympusGIFQ260J型胃鏡及CF-H260AI型腸鏡；CO2氣泵；ERBE ICC200D高頻電切裝置及APC 300氬離子凝固器；OlympusNM-4L-1注射針、KD-650U刀；HX-600-135止血夾；D-201-13404透明帽。

1.3 術前準備術前經普通腸鏡常規檢查發現結直腸早癌及癌前病變病例，均需通過超聲內鏡、色素內鏡評估范圍，并結合NICE（Narrow band imaging international colorectal endoscopic classification）及放大內鏡進行分型。術前常規行血液、心電圖、胸片、腹盆腔CT等相關檢查。排除標準：（1）放大染色腸鏡下觀察黏膜pit分型為V型（不規則的VA型或無結構的VN型）；（2）病灶未做過活檢或治療，而抬舉征陰性者；（3）術前超聲內鏡或盆腔CT明確提示病灶侵犯黏膜深層或腸外，以及淋巴結有明確轉移者。

1.4 手術方法及術后病理評估NBI及染色放大內鏡確定病灶范圍，黏膜下注射含有腎上腺素及靛胭脂的透明質酸鈉混合液，使病變明顯抬舉，距病灶邊緣外側5 mm處切開粘膜顯露并分離黏膜下層，術中遇細小血管以切開刀直接電凝止血，較粗血管以止血鉗電凝夾閉血管。病灶完整剝離后，仔細檢查創面，及時電凝顯露血管，預防出血。術畢退鏡時盡量將腸腔殘留糞水及氣體抽吸干凈。術后病理標本以2 mm間隔連續切片，每個切片結果包括標本基底和周邊切緣是否有腫瘤累及，是否有血管及淋巴管浸潤。

1.5 相關定義早期結直腸癌［1］：指浸潤深度局限于黏膜及黏膜下層的任意大小的結直腸上皮性腫瘤，無論有無淋巴結轉移。癌前病變：包括腺瘤、腺瘤病以及炎癥性腸病相關的異型增生。遲發性出血：指ESD術后12 h～14 d發生的創面出血，便血伴血紅蛋白丟失＞2 g/dL。根據日本結直腸癌的分類標準，將病變部位分為右半結腸（回盲部、升結腸及橫結腸右半部）、左半結腸（橫結腸左半部、降結腸及乙狀結腸）、直腸。病變纖維化程度［3］：根據注射透明質酸鈉及靛胭脂后黏膜下層的表現將病變分為三級：無纖維化（F0）、輕度纖維化（F1）和重度纖維化（F2）。熟練及不熟練手術者［4］：指行結直腸ESD術前至少完成50例以上胃ESD，而不熟練者低于50例。術中明顯出血：指ESD術中應用止血鉗電凝止血失敗，需要使用止血夾夾閉的出血。

1.6 統計學方法本研究采用SPSS 21.0統計學軟件處理數據。按照預設所要觀察的因素進行分類，組間比較先行卡方檢驗，其中P＜0.05的因素進一步納入多因素非條件Logistic回歸分析，結果采用OR值及其95%CI表示。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ESD術后遲發性出血及止血情況本組對138例患者早期結直腸癌及癌前病變進行ESD治療，其中10例患者（7.2%）術后發生遲發性出血，出血時間為術后12 h～7 d。所有發生遲發性出血患者均再次接受腸鏡檢查并在腸鏡下止血成功，止血方式為：止血夾止血7例（70%），見圖1；止血鉗電凝止血2例（20%）；APC止血1例（10%）。

2.2 ESD術后遲發性出血相關單因素分析結果發生遲發性出血組和未發生遲發性出血組在患者性別、年齡、合并癥、腫瘤大小、腫瘤形態及病理等方面差異均無統計學意義（P＞0.05），而在病灶位置（P=0.022）、病灶纖維化程度（P=0.016）、術中有無明顯出血（P=0.032）及手術者是否熟練（P=0.045）等方面差異均有統計學意義，詳見表1。

2.3 ESD術后遲發性出血相關多因素非條件Logistic回歸分析結果將病灶位置、病灶纖維化程度、術中有無明顯出血及手術者是否熟練納入多因素分析，結果提示病灶位于直腸（P=0.003，OR=4.64，95%CI：1.71～12.58）及病灶黏膜下層重度纖維化（P=0.009，OR=4.83，95%CI：1.49～15.60）是早期結直腸癌及癌前病變ESD術后發生延遲性出血的獨立危險因素。直腸病灶比右半或左半結腸病灶、重度纖維化比無或輕度纖維化病灶更易發生術后遲發性出血。詳見表2。

3 討論

ESD屬內鏡下微創手術，患者痛苦小，恢復快，費用低，最初應用于早期食管癌及早期胃癌的治療，無論腫瘤的大小或位置，ESD都有較高的整體切除率，因其安全有效，被臨床廣泛接受［5，6］。由于結直腸壁菲薄，結構迂曲多變，結直腸ESD操作難度大［7］，術中及術后并發癥較食管、胃發生率高，致使早期結直腸癌及癌前病變的ESD開展困難。遲發性出血是結直腸ESD術后嚴重的并發癥之一，內鏡下止血失敗需追加外科手術治療，延長患者住院時間及花費額外的醫療資源和費用。因此，研究早期結直腸癌及癌前病變ESD術后發生遲發性出血的相關危險因素，對于臨床預防有實際意義。

圖1 降結腸早癌ESD及術后遲發性出血治療Fig.1 ESD for early colorectal cancer and treatment of delayed hemorrhage after operation in descending colon

既往文獻報道［8］指出病灶位于直腸是ESD術后遲發性出血的獨立危險因素，而直腸廣基息肉有較高出血傾向［9］，本研究結果進一步證實直腸病灶更易發生術后遲發性出血，原因可能與直腸的解剖結構與生理功能有關。直腸血管叢豐富，動靜脈管徑粗大，尤其是低位直腸病變，存在直腸下動脈和肛周動脈雙重供血，術中極易出血，電凝不確切至術后遲發出血。直腸生理功能為儲存固體糞便，排便時腸壁蠕動收縮，創面受擠壓，可誘發血管破裂出血。

EUI-GON等［10］研究發現黏膜下層重度纖維化是導致結直腸ESD術后并發癥的唯一相關因素，本研究結果也提示病灶黏膜下層纖維化程度越重越易發生術后遲發性出血，原因考慮為：（1）黏膜下注射困難致病灶無法有效抬舉，剝離層次不清，纖維化組織妨礙電凝鉗對血管的有效夾閉，可能電凝不徹底；（2）術中較易出血及反復止血致創面模糊，術后創面清理困難，可能遺漏顯露血管；（3）重度纖維化是結直腸ESD術后穿孔的獨立危險因素［11］，對腸道穿孔的顧慮易導致血管電凝不充分，成為術后再次出血隱患。SU等［12］研究認為不適當的活檢是造成病灶黏膜下層纖維化的主要原因，因此對于術前評估可行ESD切除的病灶活檢應當慎重進行。

消化道ESD風險較高，具有較大挑戰性，特別是結直腸部位的ESD［13］。因此，為減少ESD術后遲發性出血的發生，建議行結直腸ESD時應注意以下幾點：（1）手術由經驗豐富的內鏡醫師實施，對于手術醫師培訓應遵循胃、食管、結腸的先后順序，循序漸進；（2）ESD術中黏膜下注射應充分，使病灶抬舉明顯，切除面暴露良好，保證手術視野清晰，有利于發現血管并行預防性電凝；（3）ESD術后對創面清理需仔細，不遺漏暴露血管，所見大小血管均應徹底電凝使其完全閉合，對于深處較大血管電凝效果不能肯定時，可行鈦夾夾閉；（4）術后創面可噴灑血凝酶及生物止血凝膠，用以保護創面，必要時可用鈦夾或尼龍繩關閉創面；（5）對于直腸病灶，術后給予復方角菜酸酯栓1枚塞肛保護創面，并結合飲食管理，術后一周內盡量保持大便稀軟。

綜上所述，病灶位于直腸及黏膜下層重度纖維化的早期結直腸癌及癌前病變ESD術后易發生遲發性出血，是術后遲發性出血的獨立危險因素，因此，對于此類應做重點預防，建議由經驗豐富醫師實施，術前充分評估風險，術中仔細操作，做好創面處理，術后密切觀察病情及合理開放飲食，采取各種措施有助于降低ESD術后遲發性出血的發生。

表1 138例早期結直癌及癌前病變內鏡黏膜下剝離術后遲發性出血的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of delayed bleeding following endoscopic submucosal dissection in 138 cases of early colorectal cancer and precancerous lesions

表2 早期結直癌及癌前病變內鏡黏膜下剝離術后遲發性出血相關多因素非條件Logistic回歸分析結果Tab.2 Multivariate analysis by unconditional logistic regression of delayed bleeding following endoscopic submucosal dissection in 138 cases of early colorectal cancer and precancerous lesions

［1］中華醫學會消化內鏡學分會消化系早癌內鏡診斷與治療協作組，中華醫學會消化病學分會消化道腫瘤協作組，中華醫學會消化內鏡學分會腸道學組，等.中國早期結直腸癌及癌前病變篩查與診療共識（2014年，重慶）［J］.中華內科雜志，2015，54（4）：375-389.

［2］MASAYOSHI Y，YUTAKA S，HIROYUKI T，et al.Long-term clinical outcomes of endoscopic submucosal dissection for colorectal neoplasms in 423 cases：a retrospective study［J］.Endoscopy，2017，49（3）：233-242.

［3］AKI M，SHINJI T，SAYAKA O，et al.Outcome of endoscopic submucosal dissection for colorectal tumors accompanied by fibrosis［J］.Scand J Gastroenterol，2010，45（11）：1329-1337.

［4］HISASHI S，REINA O，TAMOTSU M，et al.Feasibility of colorectal endoscopic submucosal dissection（ESD）carried out by endoscopists with no or little experience in gastric ESD［J］.Dig Endosc，2017，29（Suppl 2）：58-65.

［5］SHO S，AKIKO C，TERUHITO K，et al.Risk factors for bleeding after endoscopic submucosal dissection of colorectal neoplasms［J］.World J Gastroenterol，2014，20（7）：1839-1845.

［6］宋文沖，呂巍巍，喬秀麗，等.消化道早癌39例黏膜下層剝離術后療效分析［J］.實用醫學雜志，2015，31（2）：333-334.

［7］龔偉，劉思德，智發朝，等.內鏡黏膜下剝離術治療大腸側向發育型腫瘤的探討［J］.中華消化內鏡雜志，2012，29（5）：255-258.

［8］NAOTAKA O，TAKASHI Y，HISATSUGU N，et al.Clinical risk factors for delayed bleeding after endoscopic submucosal dissection for colorectal tumors in Japanese patients［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2016，28（12）：1407-1414.

［9］阮榮蔚，王實，劉永軍，等.內鏡黏膜下剝離術對直腸巨大廣基息肉的治療價值［J］.實用醫學雜志，2013，29（4）：603-606.

［10］EUI-GON Y，KYNG S D，WON H C，et al.Early outcomes of endoscopic submucosal dissection for colorectal neoplasms according to clinical indications［J］.Dis.Colon Rectum，2016，59（5）：403-410.

［11］KIM E S，CHO K B，PARK K S et al.Factors predictive of perforation during endoscopic submucosal dissection for the treatment of colorectal tumors［J］.Endoscopy，2011，43（7）：573-578.

［12］SU H K，KYUNG S D，HYUN C D，et al.Prolongation of the period between biopsy and EMR can influence the nonlifting sign in endoscopically resectable colorectal cancers［J］.Gastrointest.Endosc.，2008，67（1）：97-102.

［13］LORENZO F，THIERRY P.Colorectal endoscopic submucosal dissection（ESD）.［J］.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2017，31（4）：473-480.