孫志佳，杜 楠，祁 楠，趙 輝，康歡榮，高 潔，付 艷，劉自豪解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)二科，北京 100853

約15%的肺癌患者初診時發(fā)現(xiàn)惡性胸腔積液，病程中約50%以上患者出現(xiàn)胸腔積液，并導(dǎo)致呼吸困難、胸痛等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。目前臨床對惡性胸腔積液患者的治療方法主要有胸腔穿刺引流積液、臨時或永久性胸膜導(dǎo)管插入和胸腔鏡胸膜固定術(shù)，但臨床效果有限[2]。近來研究發(fā)現(xiàn)惡性胸腔積液中的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平過高，其是誘發(fā)惡性胸腔積液的主要原因[3]，而且無論肺癌的組織學(xué)類型如何，惡性胸腔積液中的VEGF水平都相似[4]。VEGF不僅促進(jìn)新生血管形成，還會導(dǎo)致微血管通透性明顯增加，產(chǎn)生大量胸腔積液。通過重組VEGF單抗抑制VEGF，可以有效控制惡性胸腔積液[5-6]。近年的研究表明，抗VEGF治療對于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的效果較為理想[7-9]。我們的研究旨在通過觀察胸腔給予吉西他濱聯(lián)合貝伐珠單抗對肺癌胸腔積液的影響，判定貝伐珠單抗治療胸腔積液的效果。

對象和方法

1 研究對象 選取2016年9月- 2017年3月在我科住院初治的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌合并大量胸腔積液患者48例。入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床病理診斷為非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，IASLC(第7版)肺癌TNM分期為Ⅳ-M1a或Ⅳ-M1b期，胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查證實為惡性胸腔積液，且KPS評分≥60分。通過胸胸腔積液超聲定位及胸片綜合判定為大量胸腔積液(胸片顯示胸胸腔積液在第二肋以上)；患者均有不同程度的心慌、胸悶、咳嗽及呼吸困難等癥狀。按照數(shù)字隨機法將其分為兩組，A組為胸腔內(nèi)給予吉西他濱聯(lián)合貝伐珠單抗(觀察組)；B組為胸腔內(nèi)給予單藥吉西他濱(對照組)。B組中1例因嚴(yán)重皮疹中斷治療，另1例因血小板低下(Ⅳ級)而中斷治療，該組共22例完成治療。本試驗經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審批同意，所有入選患者均簽署知情同意書。

2 治療方法 患者在入組后B超定位行胸腔穿刺引流置管術(shù)，置管后引流胸腔積液。所有入組患者均靜脈接受吉西他濱1 000 mg/m2(d1、d8)+卡鉑400 mg/m2(d1)。每21 d為1個周期。所有患者在胸腔給藥前先胸腔注入5 mg地塞米松及5 mg利多卡因，同時異丙嗪25 mg肌內(nèi)注射。A組使用吉西他濱250 mg/m2(總劑量1 250 mg/m2)聯(lián)合貝伐珠單抗5 mg/kg溶于0.9%氯化鈉注射液50 ml中，胸腔內(nèi)注入，肝素冒封管。B組使用吉西他濱250 mg/m2溶于0.9%氯化鈉注射液50 ml中，胸腔內(nèi)注入，肝素冒封管。為使藥物與胸膜充分接觸，提高利用度，發(fā)揮最大療效，所有患者在胸腔給藥后臥床休息2 h，且每15 min翻身1次。每3周用藥1次，共4個周期。治療期間檢測患者血常規(guī)、生化；治療前后均經(jīng)B超及CT檢測胸腔積液深度。

3 觀察指標(biāo) 在胸腔給藥的0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 h、48 h、72 h分別抽取20 ml胸腔積液，用高效液相色譜法測定檢測吉西他濱在胸腔積液中的藥物濃度。分別觀察兩組治療期間的不良反應(yīng)，包括粒細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)、出血、高血壓以及蛋白尿等。

4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 近期客觀療效按照WHO標(biāo)準(zhǔn)判定分為4個等級：1)完全緩解(CR)：積液消失，癥狀緩解并至少維持4周以上；2)部分緩解(PR)：積液顯著減少(＞50%)，癥狀緩解并至少維持4周；3)穩(wěn)定(SD)：積液較少(＜50%)，無增加趨勢，癥狀部分緩解；4)無效(PD)：積液無減少或增加。CR+PR為總有效率。

5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用用χ2檢驗；計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，藥物濃度的比較采用重復(fù)測量方差分析，事后檢驗采用LSD法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組基線資料比較 兩組患者性別、年齡、中度吸煙比例、腫瘤分期及KPS評分等差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2 兩組療效比較 觀察組客觀反應(yīng)率(objective response rate，ORR)高于對照組，分別為83.3%和40.9%(P＜0.05)。見表2。

3 兩組不良反應(yīng)比較 所有入組患者的全身不良反應(yīng)均為1級，經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)。其中觀察組出現(xiàn)粒細(xì)胞減少14例，惡心、嘔吐7例，腹瀉4例，鼻出血15例，血壓升高14例。對照組出現(xiàn)粒細(xì)胞減少11例，惡心、嘔吐8例，鼻出血15例。觀察組血壓升高的發(fā)生率明顯高于對照組(P＜0.000)，；觀察組粒細(xì)胞減少(58.3% vs 50.0%)、腹瀉(16.7% vs 0)發(fā)生率略高于對照組，惡心嘔吐(29.2% vs 36.4%)、鼻出血(62.5% vs 68.2%)發(fā)生率略低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組共22人出現(xiàn)不良反應(yīng)，對照組共18人出現(xiàn)不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。4 兩組胸腔積液中吉西他濱藥物濃度的比較 兩組胸腔給藥后，分別在0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 h、48 h及72 h測定胸腔積液中吉西他濱的藥物濃度，繪制吉西他濱的時間-濃度曲線(圖1)，可見吉西他濱以二室模型消除[10]。8 h內(nèi)兩組吉西他濱的平均藥物濃度無顯著差異；但從12 h開始觀察組胸腔積液中吉西他濱藥物濃度明顯高于對照組 (1.50±0.38 μg/ml vs 1.25±0.16 μg/ml，P=0.04)。

表1 兩組NSCLC患者的臨床基線資料比較Tab. 1 Comparison of clinical baseline data of NSCLC patients in two groups (n, %)

表2 兩組療效比較Tab. 2 Comparison of efficacy in two groups (n, %)

表3 兩組不良反應(yīng)比較Tab. 3 Comparison of adverse reactions in two groups (n, %)

圖 1 兩組胸腔積液中吉西他濱平均藥物濃度的比較Fig. 1 Comparison of gemcitabine concentrations in pleural effusions in two groups (aP＜0.05, bP＜0.01, control group vs observation group )

討 論

研究表明，惡性胸腔積液與胸腔積液和血清中VEGF水平相關(guān)[3]，而貝伐珠單抗作為VEGF抗體，能夠有效減少血清和胸胸腔積液中VEGF的含量[11]。既往的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗靜脈治療能夠有效治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液，減少胸胸腔積液中VEGF的含量，并且未出現(xiàn)嚴(yán)重的出血、傷口不愈合等不良反應(yīng)[12-15]。基于貝伐珠單抗靜脈治療惡性胸腔積液和腹水的研究，Chen等[16]回顧性地評估了996例接受腔內(nèi)輸注貝伐單抗化療的惡性漿液腔積液患者，發(fā)現(xiàn)貝伐腔內(nèi)灌注能更有效地控制積液水平，而且不會增加明顯的不良反應(yīng)。

近年來關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物胸腔內(nèi)注射的試驗均顯示了其良好的效果，并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Du等[17]對比72例非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液患者的治療發(fā)現(xiàn)，胸膜內(nèi)接受貝伐珠單抗+順鉑的療效明顯高于胸膜內(nèi)僅接受順鉑組；試驗組在治療后胸膜液VEGF水平明顯低于對照組。Qi等[18]研究紫杉醇與貝伐珠單抗聯(lián)合治療惡性胸腔積液的療效中，不僅驗證了貝伐腔內(nèi)治療降低了惡性胸腔積液水平，還發(fā)現(xiàn)其通過抑制VEGF生成和延長化療藥物與腫瘤組織的相互作用時間，增加了紫杉醇的化療效力。Chen等[19]同樣在惡性間皮瘤合并惡性胸腔積液治療中證明貝伐珠單抗的有效性和安全性。

我們的研究提示在肺癌胸腔積液的治療中，聯(lián)合貝伐珠單抗可以更好地抑制胸腔積液的產(chǎn)生。胸腔聯(lián)合使用貝伐珠單抗及吉西他濱的患者，胸腔積液的吉西他濱濃度要明顯高于單藥吉西他濱組。胸腔給予貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療的患者，其胸腔積液中的藥物濃度相對于僅給予吉西他濱的患者可以維持在一個較高的濃度，且藥物作用時間延長，這與Shah等[20]的研究一致。抗VEGF治療能夠有效抑制腹膜內(nèi)血管生成，減少化療藥物的吸收，提高腫瘤局部化療藥物的濃度，更好地發(fā)揮化療藥物抗腫瘤作用，其可能的作用機制為通過貝伐珠單抗的抗血管生成原理，抑制腫瘤新生血管的產(chǎn)生，導(dǎo)致腫瘤血管中藥物清除率降低，從而使胸腔化療后局部腫瘤可能更多地暴露于藥物，且局部給予貝伐珠單抗沒有出現(xiàn)明顯的全身毒性反應(yīng)。

我們的研究中，治療聯(lián)合貝伐珠單抗主要的不良反應(yīng)是血壓升高。目前貝伐珠單抗引起高血壓的機制尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為VEGF可以正常刺激內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的產(chǎn)生[21]，而eNOS可以催化氧和精氨酸轉(zhuǎn)化為有效的血管擴張劑—內(nèi)源性一氧化氮(NO)，貝伐珠單抗作為VEGF抑制劑，會導(dǎo)致內(nèi)源性NO水平降低，使血管收縮，增加外周血管阻力，因此血壓升高。關(guān)于貝伐珠單抗引起的高血壓治療策略并未完全定義，大多數(shù)傳統(tǒng)的降壓藥物均能有效，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和利尿劑等。

盡管胸腔治療沒有在腫瘤學(xué)領(lǐng)域得到廣泛的認(rèn)可，且胸腔治療的藥物、劑量、給藥方式、給藥時間、適應(yīng)證及不良反應(yīng)仍存在不確定性。但目前國際上已有多個研究表明，胸腔或腹腔給予貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物較單一化療藥物可以更好地控制腔內(nèi)積液的產(chǎn)生，是一種有效、安全的治療方式[22]，值得進(jìn)一步研究。

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