應(yīng)變率成像技術(shù)監(jiān)測(cè)化療藥物所致心臟毒性的研究*

劉俊峰 蘇 菁 李朝喜 李小娟

目前，我國女性乳腺癌發(fā)病率和病死率在全球處于比較低的水平，但呈迅速增長的趨勢(shì)，尤其是農(nóng)村地區(qū)近10年來上升趨勢(shì)明顯。化療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分，含阿霉素類藥物的化療方案療效確切，在乳腺癌化學(xué)治療中被廣泛使用[1]。但是，阿霉素類藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)心臟等重要器官造成一定的損害，往往會(huì)導(dǎo)致化療的中斷，并引起國內(nèi)外越來越多的關(guān)注，早期評(píng)價(jià)蒽環(huán)類藥物心功能損害可預(yù)測(cè)晚期遲發(fā)心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。本研究擬采用超聲心動(dòng)圖應(yīng)變和應(yīng)變率成像(strain rate imaging，SRI)技術(shù)，通過乳腺癌患者化療前后對(duì)照研究，對(duì)不同治療期間乳腺癌患者的左心室心肌局部收縮與舒張功能的影響，并與常規(guī)超聲進(jìn)行對(duì)比研究，探討應(yīng)變成像和SRI在化療藥物致乳腺癌患者早期心臟毒性評(píng)價(jià)中的優(yōu)勢(shì)，為臨床尋找早期發(fā)現(xiàn)化療藥物致心肌毒性的監(jiān)測(cè)手段提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月至2016年1月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院初治的90例經(jīng)病理確診的乳腺癌女性患者，年齡31～69歲，平均年齡(46.0±10.31)歲；所有病例均經(jīng)空芯針穿剌活檢確診為乳腺癌，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究符合醫(yī)院倫理委員會(huì)的規(guī)定。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查確診為乳腺癌；②入組前未接受化療、放射治療及內(nèi)分泌治療，現(xiàn)根據(jù)腫瘤化療指南準(zhǔn)備行以蒽懷類藥物為主的化療；③化療前血常規(guī)及肝、腎功能正常，心電圖和心功能基本正常；④卡氏評(píng)分≥70分；⑤患者知情并簽署知情同意書。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①心臟疾病，如高血壓、先天性心臟病、后天性心臟病等；②糖尿病等影響心臟功能的基礎(chǔ)疾病；③入組前器質(zhì)性心臟病；④無骨、肝臟、腦、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3 儀器與設(shè)備

采用Philips iE33型彩色多普勒超聲診斷儀(荷蘭Philips公司)，S5-1相控陣探頭，頻率為2～4 MHz，該機(jī)配有應(yīng)變率成像功能；P-800型全自動(dòng)生化分析儀(德國羅氏公司)。

1.4 治療方法

乳腺癌患者均采用5-氟尿嘧啶+表阿霉素+環(huán)磷酰胺(FEC)方案，即F[5-氟尿嘧啶(5-Fu)]500 mg/m2，靜脈滴注，第1 d；E[(E-阿霉素(adriamycin，ADM)表阿霉素]80 mg/m2，靜脈滴注，第1 d；C[環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)]500 mg/m2，靜脈滴注，第1 d。每21 d為1周期。對(duì)患者6個(gè)化療周期進(jìn)行觀察，分別于化療前1 d及每次化療周期的第5 d獲取心肌酶學(xué)、常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)及應(yīng)變率數(shù)據(jù)。化療前為自身對(duì)照，對(duì)化療前后各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行比較。

1.5 檢查方法

(1)所有患者均行超聲心動(dòng)圖檢查，幀頻＞100幅/s，掃描角度＜60°。在組織速度成像(tissue velocity imaging，TVI)條件下，采集心尖四腔切面、心尖二腔切面及心尖長軸切面的動(dòng)態(tài)圖像，存儲(chǔ)并脫機(jī)分析。

(2)按照美國超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)的方法[4]進(jìn)行SRI測(cè)量，將左室室壁分成16個(gè)節(jié)段，取樣容積置于左室壁基底段心內(nèi)膜下心肌，獲取同步的心肌運(yùn)動(dòng)曲線(縱軸方向)。

(3)心肌酶學(xué)指標(biāo)采用德國羅氏P-800全自動(dòng)生化分析儀根據(jù)說明書步驟檢測(cè)。

1.6 觀察與評(píng)價(jià)指標(biāo)

(1)利用彩色多普勒超聲診斷儀在二維狀態(tài)下取胸骨旁左室長軸切面測(cè)量左心房內(nèi)徑(left atrial dimension，LAD)、左室舒張期末內(nèi)徑(left ventricular diastolic diameter，LVDd)、室間隔厚度(interventricular septun thickness diastolic，IVSTd)、左室后壁厚度(left ventricular pesterior wall thickness diastolic，PWTd)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)及短軸縮短率(fraction shortening，F(xiàn)S)，測(cè)量左心室各壁不同節(jié)段收縮期應(yīng)變率(SRs)、舒張?jiān)缙趹?yīng)變率(SRe)及舒張晚期峰值應(yīng)變率(SRa)，計(jì)算二尖瓣口舒張?jiān)缙谘魉俣菶 峰與舒張晚期血流速度A峰比值(E/A)。

(2)計(jì)算方法：①左室短軸縮短率(FS%)=(舒張期末左室內(nèi)徑LVDd－收縮期末左室內(nèi)徑LVDs)÷舒張期末左室內(nèi)徑LVDd×100%；②E/A=E峰最大血流速度÷A峰最大血流速度。

(3)心肌酶學(xué)的檢測(cè)項(xiàng)目包括谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)、肌酸磷酸激酶同功酶-MB(creatine phosphokinase-MB，CPK-MB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CPK)以及α-羥丁酸脫氫酶(α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，化療后與化療前兩組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床情況

在90例患者中，有84例全部完成預(yù)定6個(gè)周期的化療；有6例分別因?yàn)楣撬枰种?1例)、失訪(5例)而退出。在84例患者中發(fā)生胃腸道反應(yīng)45例，占53.57%(45/84)、血細(xì)胞減少28例，占33.33%(28/84)、心悸癥狀12例，占14.28%(12/84)。

2.2 化療前后應(yīng)變率參數(shù)的變化

(1)在84例全部完成預(yù)定6個(gè)周期的化療患者中，化療后第6個(gè)周期與化療前中部比較，應(yīng)變率參數(shù)SRe、Sra和SRs顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.401，t=2.246，t=2.334；P＜0.05)。

(2)化療后與治療前相比，患者的SRe在化療的第4個(gè)周期時(shí)發(fā)生降低，到第5個(gè)周期時(shí)SRe明顯減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.53，t=5.58，t=8.83，t=6.87，t=10.11，t=5.63；P＜0.05)；化療后第6個(gè)周期與化療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.67，t=5.46，t=7.02，t=9.11，t=7.38，t=8.24；P＜0.05)，見表1。

表1 84例乳腺癌患者化療前后的SRe參數(shù)指標(biāo)比較(s-1，)

表1 84例乳腺癌患者化療前后的SRe參數(shù)指標(biāo)比較(s-1，)

注：表中#為化療后與化療前中部參數(shù)比較(t=2.401，P＜0.05)；△為化療后第5個(gè)周期與化療前各指標(biāo)比較(t=7.53，t=5.58，t=8.83，t=6.87，t=10.11，t=5.63；P＜0.05)；*為化療后第6個(gè)周期與化療前各指標(biāo)比較。

中部#部位 化療前 1個(gè)周期 3個(gè)周期 5個(gè)周期 6個(gè)周期 t值 P值后間隔 1.81±0.12 1.80±0.29 1.76±0.24 1.70±0.21△ 1.67±0.24* 9.67 ＜0.05側(cè)壁 1.79±0.24 1.78±0.26 1.74±0.27 1.65±0.25△ 1.64±0.27* 5.46 ＜0.05下壁 1.78±0.27 1.76±0.26 1.73±0.30 1.62±0.31△ 1.61±0.30* 7.02 ＜0.05前壁 1.77±0.22 1.76±0.33 1.73±0.20 1.65±0.22△ 1.63±0.20* 9.11 ＜0.05后壁 1.79±0.24 1.79±0.16 1.74±0.28 1.72±0.20△ 1.69±0.28* 7.38 ＜0.05前間隔 1.78±0. 31 1.77±0.25 1.73±0.26 1.66±0.24△ 1.65±0.26* 8.24 ＜0.05

表2 84例乳腺癌患者化療前后的SRa參數(shù)指標(biāo)比較(s-1，)

表2 84例乳腺癌患者化療前后的SRa參數(shù)指標(biāo)比較(s-1，)

注：表中#為化療后與化療前中部參數(shù)比較(t=2.246，P＜0.05)；△為化療后第5個(gè)周期與化療前各指標(biāo)比較(t=8.82，t=7.44，t=7.57, t=9.33，t=7.62，t=7.58；P＜0.05)；*為化療后第6個(gè)周期與化療前各指標(biāo)比較。

中部#部位 化療前 1個(gè)周期 3個(gè)周期 5個(gè)周期 6個(gè)周期 t值 P值后間隔 1.76±0.24 1.74±0.22 1.74±0.27 1.64±0.27△ 1.62±0.26* 7.21 ＜0.05側(cè)壁 1.68±0.27 1.68±0.23 1.67±0.22 1.54±0.24△ 1.53±0.23* 6.21 ＜0.05下壁 1.76±0.30 1.75±0.23 1.74±0.26 1.64±0.29△ 1.62±0.31* 9.48 ＜0.05前壁 1.77±0.20 1.76±0.25 1.75±0.15 1.65±0.26△ 1.62±0.22* 8.72 ＜0.05后壁 1.74±0.28 1.74±0.24 1.74±0.27 1.64±0.18△ 1.63±0.21* 5.47 ＜0.05前間隔 1.75±0.26 1.74±0.25 1.73±0.23 1.66±0.22△ 1.64±0.19* 7.39 ＜0.05

表3 84例乳腺癌患者化療前后的SRs參數(shù)指標(biāo)比較(s-1，)

表3 84例乳腺癌患者化療前后的SRs參數(shù)指標(biāo)比較(s-1，)

注：表中#為化療后與化療前中部參數(shù)比較(t=2.334，P＜0.05)；*為化療后第6個(gè)周期與化療前各指標(biāo)比較。

中部#部位 化療前 1個(gè)周期 3個(gè)周期 5個(gè)周期 6個(gè)周期 t值 P值后間隔 -1.19±0.11 -1.07±0.21 -1.10±0.10 -1.06±0.27-1.00±0.24* 8.18 ＜0.05側(cè)壁 -1.21±0.13 -1.09±0.18 -1.11±0.12 -1.08±0.28-1.00±0.23* 9.27 ＜0.05下壁 -1.22±0.14 -1.09±0.19 -1.10±0.15 -1.06±0.31-0.99±0.30* 5.37 ＜0.05前壁 -1.22±0.12 -1.12±0.17 -1.11±0.16 -1.09±0.30-1.03±0.28* 6.25 ＜0.05后壁 -1.21±0.13 -1.07±0.16 -1.05±0.15 -1.06±0.18-1.01±0.27* 5.54 ＜0.05前間隔 -1.20±0.11 -1.12±0.18 -1.11±0.12 -1.00±0.24-1.02±0.29* 8.93 ＜0.05

(3)化療后患者的SRa在化療的第4周期時(shí)發(fā)生降低，到第5個(gè)周期時(shí)SRa明顯減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.82，t=7.44，t=7.57， t=9.33，t=7.62，t=7.58；P＜0.05)；化療后第6個(gè)周期與化療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.21，t=6.21，t=9.48，t=8.72，t=5.47，t=7.39；P＜0.05)，見表2。

(4)隨著化療藥物累積量的增加，在第6個(gè)周期時(shí)，SRs較化療前顯著降低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.18，t=9.27，t=5.37，t=6.25，t=5.54，t=8.93；P＜0.05)，見表3。

2.3 化療前后常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)的變化

患者在完成6個(gè)周期化療后，常規(guī)超聲心動(dòng)檢查指標(biāo)LAD、LVDd、IVSTd、LVDs、PWTd、FS以及LVEF較化療前無顯著性差異。在第6個(gè)周期時(shí)，患者的E/A比值為1.24±0.38，顯著低于化療前E/A比值1.36±0.82，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.67，P＜0.05)。

2.4 化療前后血清心肌酶的變化

化療后與化療前相比，患者在T 5時(shí)C K、CK-MB有所升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)結(jié)束第6個(gè)周期化療后，患者的AST、LDH、CK、CK-MB以及α-HBDH水平與化療前相比有顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.66，t=7.56，t=5.57，t=6.62，t=8.89；P＜0.05)，見表4。

3 討論

化療是乳腺癌綜合治療的重要手段，而表阿霉素是新型蒽環(huán)類抗腫瘤藥，其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力較阿霉素類藥物顯著提高，且在體內(nèi)代謝快，排泄快，給藥后在心臟的濃度低，故心臟毒性較低，但累積到一定劑量仍可由于產(chǎn)生的氧自由基和阿霉素醇代謝產(chǎn)物，而引起不可逆性心肌損害，影響心肌能量代謝和心臟收縮舒張功能。心內(nèi)膜心肌活檢可見心肌細(xì)胞空泡變性和水腫，肌原纖維溶解，心肌呈灶性或彌漫性壞死，間質(zhì)纖維化，其劑量積累性的心肌毒性，限制了該類藥物的應(yīng)用[7-9]。因此，早期檢測(cè)表阿霉素的心臟毒性，及時(shí)調(diào)整治療方案，對(duì)提高患者的治療效果，降低治療相關(guān)病死率至關(guān)重要。

表4 84例乳腺癌患者化療前后血清心肌酶的比較()

表4 84例乳腺癌患者化療前后血清心肌酶的比較()

注：①表中*為與化療前各指標(biāo)比較；②AST為谷草轉(zhuǎn)氨酶，LDH為乳酸脫氫酶，CPK-MB為肌酸磷酸激酶同工酶-MB，α-HBDH為α-羥丁酸脫氫酶。

心肌酶(U/L) 化療前 1個(gè)周期 3個(gè)周期 5個(gè)周期 6個(gè)周期 t值 P值A(chǔ)ST 99.82±27.42 101.82±26.84 105.63±19.58* 107.63±34.62 112.63±36.38* 9.66 ＜0.05 LDH 152.37±33.64 151.53±34.79 154.32±33.63 156.14±42.78 161.32±33.72* 7.56 ＜0.05 CK 107.67±29.73 108.04±32.31 107.83±34.02 112.87±42.57 117.11±44.02* 5.57 ＜0.05 CK-MB 18.76±6.54 18.36±7.20 19.08±6.79 20.98±6.74 26.08±5.78* 6.62 ＜0.05 α-HBDH 109.75±38.42 110.16±40.33 112.57±40.64 114.05±30.52 117.57±28.64* 8.89 ＜0.05

心肌酶學(xué)檢測(cè)是心肌損傷診斷的重要指標(biāo)，但由于心肌酶廣泛存在于人體各組織器官， 缺乏組織特異性，目前臨床上強(qiáng)調(diào)檢測(cè)心肌酶的同工酶，即血清CK-MB等指標(biāo)。LDH和AST廣泛存在于心臟、肝臟、肺和人體各組織內(nèi)，組織一經(jīng)損傷，血清LDH即見升高[10]。常規(guī)超聲心動(dòng)圖是目前臨床上進(jìn)行心功能檢測(cè)的方法。本研究結(jié)果表明，當(dāng)表阿霉素累積量達(dá)420 mg/m2時(shí)，心肌酶增高，與之前的研究結(jié)果一致[11-12]。而在第6個(gè)周期結(jié)束時(shí)，E/A比值要顯著低于化療前。心肌酶的動(dòng)態(tài)變化以及超聲心動(dòng)圖的參數(shù)指數(shù)是表阿霉素致乳腺癌患者心肌損害的參考指標(biāo)，但出現(xiàn)較晚，不能作為早期評(píng)價(jià)表阿霉素致患者心肌損害的敏感指標(biāo)。

SRI技術(shù)是基于組織多普勒顯像技術(shù)發(fā)展起來的新技術(shù)，在組織多普勒速度成像條件下，測(cè)量左心室壁不同節(jié)段收縮期、舒張?jiān)缙诤褪鎻埬┢诘膽?yīng)變率SR值[13]。SRI技術(shù)可實(shí)時(shí)測(cè)量心肌的形變程度及速率，反映心肌舒縮變形的速度，其測(cè)量結(jié)果相對(duì)的不受呼吸和心臟整體運(yùn)動(dòng)以及周圍心肌牽拉效應(yīng)的影響，克服了組織速度成像受鄰近節(jié)段心肌運(yùn)動(dòng)及心臟整體運(yùn)動(dòng)影響的局限性，更加準(zhǔn)確地判斷局部心肌的實(shí)際運(yùn)動(dòng)情況，為判斷心肌運(yùn)動(dòng)提供了有力的依據(jù)[14-15]。研究表明，SRI可早期發(fā)現(xiàn)局部心肌舒張功能改變，可用來對(duì)心肌局部舒張功能的改變進(jìn)行早期檢測(cè)[16-17]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著表阿霉素的累積量的增加，對(duì)應(yīng)變率的影響逐漸增大，而且心肌損害處于亞臨床階段，即可以觀察到應(yīng)變率的異常。患者的SRe、SRa在化療的第4個(gè)周期時(shí)即發(fā)現(xiàn)降低，到第6個(gè)周期時(shí)，SRs也發(fā)現(xiàn)有顯著的降低，這表明患者的舒張功能受損早于收縮功能受損。其原因可能是由于蒽環(huán)類藥物一開始表現(xiàn)出心肌細(xì)胞調(diào)節(jié)Ca2+功能障礙，使心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度增加，導(dǎo)致左心室主動(dòng)松弛功能的受損，從整體上看首先會(huì)影響心臟的舒張功能，而對(duì)收縮功能的影響并未顯現(xiàn)[18]。因此，應(yīng)變率成像能夠早期反映表阿霉素致乳腺癌患者左室局部功能的損害，可能是評(píng)價(jià)表阿霉素致乳腺癌患者左心功能早期損害的敏感指標(biāo)。

乳腺癌患者化療過程中，隨表阿霉素累計(jì)量的增加，SRI較早出現(xiàn)異常，而心肌酶和常規(guī)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)則較晚出現(xiàn)異常。

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