造血干細胞移植治療多發性骨髓瘤38例療效分析

鄧雪梅，張紅賓（重慶醫科大學附屬第一醫院血液科，重慶400016）

多發性骨髓瘤（MM）為B淋巴細胞起源的惡性腫瘤，多發生于中老年人，且男性發病率略高于女性，特征為骨髓漿細胞異常增生多伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈（M蛋白）過度生成，少數患者不產生M蛋白，為未分泌型，主要以貧血、骨痛、腎功能不全、感染、出血、神經癥狀、高鈣血癥、淀粉樣變等為主要表現。MM的治療經歷了傳統化療時期、造血干細胞移植時期、新藥時期。硼替佐米、來那度胺等新藥的出現曾沖擊了自體造血干細胞移植（ASCT）治療MM的地位，但有臨床研究結果顯示，新藥誘導治療后給予造血干細胞移植的無進展生存期（PFS）和生存期（OS）均優于持續新藥治療。本研究對本院收治的行造血干細胞移植的38例MM患者的臨床資料進行了回顧性研究與分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年5月至2017年5月本院血液科收治的行造血干細胞移植的MM患者38例作為研究對象，均符合MM診斷標準，其中男25例，女13例；年齡33～68歲，中位年齡54歲；共計移植46例次，其中單次ASCT 27例，連續2次ASCT 7例，復發后2次ASCT 1例，異體同胞全相合造血干細胞移植3例；Ⅰ期4例，Ⅱ期5例，Ⅲ期 29例；免疫球蛋白G（IgG）型18例，IgA型7例，IgM型0例，輕鏈型11例，未分泌型2例；首發癥狀：骨痛28例，發熱3例，乏力2例，腹痛1例，尿中泡沫增加，肌酐水平升高1例，出血1例，頭暈2例。

1.2 方法

1.2.1 誘導化療 38例患者均于移植前采用誘導化療，前期誘導化療方案包括硼替佐米、沙利度胺聯合地塞米松方案，脂質體阿霉素、長春地辛聯合地塞米松方案，長春地辛、阿柔比星聯合地塞米松方案，環磷酰胺、吡柔比星、長春地辛聯合地塞米松方案，馬法蘭聯合潑尼松方案，環磷酰胺、長春地辛、卡氮芥、馬法蘭聯合潑尼松方案，米拖蒽醌、長春地辛、依托泊苷聯合地塞米松方案等。38例患者均于化療期間間斷服用沙利度胺以提高療效。38例患者中化療方案包含硼替佐米18例。

1.2.2 干細胞動員、采集、保存和回輸 ASCT患者給予米拖蒽醌、長春地辛、依托泊苷聯合地塞米松方案化療聯合重組人粒細胞集落刺激因子（G?CSF）動員自體外周血造血干細胞（APBSC）。米托蒽醌（四川升和藥業股份有限公司，批號：1610201）6 mg（/m2·d），第1～3天，長春地辛（杭州民生藥業有限公司，批號：170702D）4 mg/d，第1天，依托泊苷（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號：170209BJ）100 mg/d，第 1～3 天，地塞米松（西南藥業股份有限公司，批號：170109）20 mg/d，第 1～5 天。化療后當白細胞（WBC）降至低谷開始回升時給予G?CSF（華北制藥金坦生物技術股份有限公司，批號：201706YB07）5～10μg（/kg·d），第4～5天開始采集造血干細胞共 2～3 d[必要時供雙次移植（Tandem ASCT）使用]，每次循環血量8 000～16 000 mL，中位單個核細胞計數5.43×108L?1/kg。APBSC 懸液加入保存液混合，放置?80℃冰箱保存。回輸前干細胞于37℃水浴箱復溫解凍后快速回輸。異體同胞全相合造血干細胞移植供者接受G?CSF動員，劑量同前，持續皮下注射，第5、6天采集外周血干細胞不給予任何處理，立即靜脈回輸給患者。

1.2.3 移植前預處理 43例次ASCT患者中給予馬法蘭（英國葛蘭素史克公司，批號：109805）160～200 mg/m237例次，給予馬法蘭聯合硼替佐米（萬珂，西安楊森制藥有限公司，批號：EALS401）1.0 mg（/m2·d）3例次，給予馬法蘭聯合依托泊苷2例次，給予馬法蘭聯合脂質體阿霉素1例次。3例異體同胞全相合造血干細胞移植患者中給予氟達拉濱聯合馬法蘭1例，給予氟達拉濱、馬法蘭聯合環磷酰胺1例，給予白舒非（白消安注射液）聯合環磷酰胺1例。

1.2.4 支持治療 對患者進行常規體檢，藥浴后進入百級成流病房，預處理后輸入干細胞，干細胞輸注同時給予異丙嗪、地塞米松、葡萄糖酸鈣抗過敏，當患者WBC＜1×108L?1時皮下注射 G?CSF 150 μg/d，血紅蛋白小于70 g/L時輸注紅細胞懸液，血小板計數小于20×108L?1或有活動性出血時輸注血小板。移植過程中出現發熱時檢測血常規、降鈣素原、C反應蛋白、血培養、G試驗和GM試驗等，治療時首選廣譜抗菌藥物，待血培養及藥敏試驗結果出來后再調整抗菌藥物的應用。當患者出現口腔潰瘍時檢測咽拭子涂片，給予口疾靈漱口，必要時給予制霉菌素漱口。當患者出現腹瀉時檢測大便常規及隱血、大便培養等，給予蒙脫石散等改善癥狀，懷疑消化道感染時加用抗生素。異體同胞全相合造血干細胞移植加用嗎替麥考酚酯（驍悉）、他克莫司、環磷酰胺、環孢素A、甲氨蝶呤預防發生移植物抗宿主病，給予膦甲酸鈉（可耐）預防病毒感染等。

1.2.5 療效評價 按國際骨髓瘤工作組統一制定的療效標準，將療效分為Scr[嚴格意義的完全緩解（CR）]、CR、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病稱定（SD）、疾病進展（PD）、臨床復發、CR 后復發等。觀察單次、雙次、復發后ASCT及異體同胞全相合是血干細胞移植患者的總有效率（[CR例數+VGPR例數）/可評價病例數×100%]及復發率，比較移植效果。PFS定義為患者化療后好轉到進展、復發、死亡或隨訪終止的時間。OS定義為患者確診MM到死亡或隨訪終止的時間。

1.2.6 造血重建判定標準 在不注射G?CSF情況下中性粒細胞大于0.5×109L?1為粒細胞植活，在不輸注血小板情況下連續7 d血小板計數大于20×109L?1為血小板植活。

1.2.7 隨訪 隨訪方式包括住院、門診和電話。隨訪截止時間為2017年5月1日。38例患者獲隨訪10～125個月。

1.3 統計學處理 應用SPSS20.0統計軟件進行數據分析，計數資料以率或構成比表示，組間比較采用Fisher確切概率法檢驗；生存曲線采用壽命表法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 造血重建 38例患者均獲得造血重建。中位粒細胞植活時間10 d，中位血小板植活時間12 d。

2.2 療效及生存情況 38例患者移植后療效明顯優于移植前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。38例患者中位PFS為53.95個月，中位OS為61.30個月。38例患者中復發15例，最終死亡17例。無進展生存率曲線見圖1，總生存率曲線見圖2。不同移植方式患者移植前后療效比較見表2、3。

表1 造血干細胞移植前后療效比較[n（%），n=38]

表2 不同移植方式患者移植前療效比較[n（%）]

表3 不同移植方式患者移植后療效比較[n（%）]

圖1 38例MM患者無進展生存曲線

圖2 38例MM患者總生存曲線

2.3 移植相關并發癥 單次ASCT 27例患者中并發感染23例（85.2%），并發腹瀉13例（48.1%），并發肝功能損害3例（11.1%），并發口腔潰瘍1例（3.7%）。連續2次ASCT 7例患者中并發感染3例（42.9%），并發腹瀉3例（42.9%），并發口腔潰瘍2例（28.6%），無并發肝功能損害者；復發后2次ASCT 1例患者并發發熱。異體同胞全相合造血干細胞移植3例患者中并發感染3例（100.0%），并發腹瀉3例（100.0%），并發口腔潰瘍2例（66.7%），無并發肝功能損害者。

3 討 論

MM為漿細胞惡性腫瘤，傳統治療方法效果差，緩解率低，OS短，治療相關死亡率高，造血干細胞移植使MM患者療效得到改善。

ATTAL等[1]將200例患者隨機分為化療后ASCT組和傳統化療組，化療后ASCT組患者總反應率、5年無事件生存率、5年總生存率均明顯高于傳統化療組。曾艷等[2]回顧性分析了20例干細胞移植患者的療效，移植前和移植后3個月的總反應率分別為85.0%、95.0%，移植后3個月的療效較移植前明顯提高。

2003年后，化療序貫造血干細胞移植作為適合干細胞移植患者的Ⅰ類推薦。新藥的出現曾沖擊了ASCT在MM治療中的地位。但張雯潔[3]研究表明，ASCT治療MM的CR/VGPR率明顯高于新藥治療，差異有統計學意義（P=0.000 2）。GAY等[4]將患者分為造血干細胞移植組和環磷酰胺聯合來那度胺、地塞米松（CRD）組，干細胞移植組和CRD組患者中位PFS分別為43.3、28.6個月，4年OS率分別為86.0%、73.0%。且在新藥時期，ASCT對老年患者也是安全、有效的治療方法[5]。無論是傳統化療時期還是新藥時期，單次ASCT使患者治療反應率、無事件生存率及總生存率較化療明顯提高。本研究結果與此一致。

單次ASCT后最困擾的問題為復發，為進一步減少瘤細胞數目、減少復發、改善預后，國外開始探討Tan?dem ASCT治療MM。ATTAL等[6]將399例患者隨機分為連續2次移植組和單次移植組，連續2次移植組和單次移植組患者總有效率分別為50.0%、42.0%，7年總生存率分別為42.0%、21.0%。EOM等[7]研究表明，連續2次移植使患者PFS及OS明顯提高，且連續2次移植和單次移植患者復發后病死率分別為13.9%、52.9%。大多數學者認為，單次移植后沒有達到很好PR的患者可從Tandem ASCT獲益。此后又進行相關的臨床隨機對照研究，但結果并不一致。有薈萃分析表明，連續2次移植可提高移植后CR率，但并不能延長患者PFS及OS，且提高了移植相關死亡率[8]。雖然連續2次移植可提高患者CR率，降低復發率，但移植相關死亡率升高，所以，沒有將其作為初診MM患者的首選方案，其療效尚存在爭議。

本研究連續2次ASCT 7例患者中于移植前使用硼替佐米化療6例，移植前CR率（71.4%）與移植后CR率（71.4%）無明顯差異，與單次ASCT及異體同胞全相合造血干細胞移植患者CR率比較，沒有提高，移植中并發癥發生率低于異體同胞全相合造血干細胞移植患者，但與單次ASCT無明顯差異，復發率較異體同胞全相合造血干細胞移植患者高，較單次移植患者低。由于ASCT時間較短，無法比較不同移植方式患者移植后OS及PFS，尚需進一步隨訪研究。與既往研究結果不同，本研究2例于1次ASCT后達PR的患者行2次ASCT效果差，可能與病例數少或患者細胞遺傳學異常有關。對于新藥時期而言，連續2次ASCT的臨床價值尚有待于進一步探討。

對復發的MM患者而言，挽救性給予ASCT仍然是重要的治療方法[9]。梅奧診所對98例既往接受1次干細胞移植患者給予2次移植治療，結果顯示，對首次移植后疾病進展時間較長（＞12個月）的患者療效更好[10]。與既往研究結果一致，本研究1例于首次移植5年后復發患者給予2次ASCT后達PR，2年后由于疾病進展死亡，有效延長了患者生存時間。

異體同胞全相合造血干細胞移植患者復發率低，原因是一方面移植物中無腫瘤細胞污染；另一方面具有移植物抗骨髓瘤效應。在歐洲，異體同胞全相合造血干細胞移植的應用正在增加，尤其是作為二線治療[11]。曾添美等[12]研究表明，32例接受異體同胞全相合造血干細胞移植患者CR率為82.1%，1、2、3年非復發病死率分別為21.9%、28.1%、31.3%，疾病相關病死率為18.8%，生存時間超過2年的患者至隨訪截止時仍全部存活。但因為MM患者年齡偏大，時常合并重要臟器功能不全，移植相關病死率高達30.0%～50.0%，且難以尋找人白細胞抗原（HLA）相合的同胞供者，所以，異體同胞全相合造血干細胞移植在臨床應用中受限[13?14]，臨床上只用于年齡較小，有HLA全相合供者的患者。異體同胞全相合造血干細胞移植對MM患者CR率高，復發率低，但移植相關病死率高。本研究3例行異體同胞全相合造血干細胞移植患者均獲得造血重建且達到CR（100.0%），隨訪截止時尚未復發，但移植相關并發癥較其他移植方式的患者多。因此，全身條件差或高齡患者可能不適合行異體同胞全相合造血干細胞移植。至于其非復發病死率低可能與本研究病例數少或觀察時間短有關，尚需繼續隨訪研究。

綜上所述，造血干細胞移植治療MM安全、有效。單次ASCT雖然復發率高，但總反應率、PFS及OS明顯改善，化療聯合ASCT為目前適合移植患者的首選治療方案。連續2次ASCT的效果尚有待于進一步研究，對初次移植效果未達VGPR的患者可選擇給予2次AS?CT，然而，有細胞遺傳學異常的患者效果差[15]，需謹慎考慮是否行2次ASCT。復發后2次ASCT可明顯延長患者生存時間，特別是對首次移植后疾病進展時間大于1年的患者效果更好。異體同胞全相合造血干細胞移植患者CR率高，復發率低，但移植相關并發癥多，HLA相合的同胞供者少，治療費用高，對年齡較小、器官功能較好、有HLA全相合同胞供者的患者可考慮行異體同胞全相合造血干細胞移植。

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