英夫利昔單抗聯合組胺受體拮抗劑治療老年類風濕關節炎療效觀察

蔣文捷（西南醫科大學附屬醫院老年科，四川瀘州646000）

類風濕關節炎（RA）是一種以關節滑膜慢性炎癥浸潤為主要特征的全身自身免疫性疾病[1]。RA不僅可累及全身手、足、腕等小關節，造成疼痛和行動受限，嚴重影響患者生活質量[2]；同時，RA還可能增加老年患者骨質疏松及股骨頭壞死等重大疾病的風險[3?4]。流行病學研究表明，年齡大于65歲是發生老年RA的易感人群，且發病率呈逐漸增高趨勢[5?6]。腫瘤壞死因子?α（TNF?α）是體內一種重要的炎癥介質，也是導致RA患者關節滑膜組織壞死和病情進行性加重的重要因素，因此，通過使用單克隆抗體降低體內TNF?α水平成為近年來治療

RA的有效方法之一[7]。然而單克隆抗體自身具有免疫原性，常引起急性超敏反應等不良反應。本研究對老年RA患者使用英夫利昔單抗聯合組胺受體拮抗劑治療，不僅可提高療效，同時還有助于降低不良反應發生率，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2012年7月至2015年6月本院風濕免疫科收治的老年RA患者60例，其中男28例，女32例。采用患者病歷編號隨機分為對照組（27例）和觀察組（33例）。兩組患者性別、年齡分、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 納入標準 （1）臨床表現和實驗室診斷指標均符合《美國風濕病學會聯合歐洲抗風濕病聯盟RA診斷標準（2010 年版）》[8]；（2）年齡大于 60 歲；（3）患者或家屬自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 （1）合并急、慢性傳染性疾病，惡性腫瘤等全身性重大疾病；（2）高過敏體質或對本研究所使用藥物過敏；（3）患者或家屬未簽署本研究知情同意書或不符合納入標準的其他情況。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者在研究前1周均停用所有RA治療藥物，對照組接受英夫利昔單抗（西安向森制藥有限公司，批號：108973）治療，0.4 mg/kg，每 2周 1次靜脈滴注，每次滴注時間大于3 h；觀察組在接受同等劑量英夫利昔單抗治療同時口服鹽酸西替利嗪片（成都恒瑞制藥有限公司，批號：101409）治療，25 mg/d。治療期間兩組患者根據疼痛嚴重程度適當給予非甾體類鎮痛藥物，治療12周。

1.2.2 觀察指標

1.2.2.1 療效評分 采用關節壓痛個數、關節腫脹個數及疾病活動評分（DAS28）評價療效。DAS28是評價患者疾病活動程度的常用指標，評分小于2.6分表示臨床緩解，評分小于3.2分表示輕度活動，評分大于5.1分表示重度活動。

1.2.2.2 實驗室檢查指標 實驗室檢查指標包括外周血類風濕因子（RF）水平和炎性細胞因子[白細胞介素?6（IL?6）、IL?10]及 C 反應蛋白（CRP）水平。治療前及治療結束后1 d采集兩組患者空腹靜脈血10 mL，待凝固后離心取上清液，儲存于?80 ?C 冰箱中，IL?6、IL?10、CRP使用酶聯免疫吸附試驗法測定，RF使用透射比濁法測定。試劑盒均購自BD公司。

1.2.2.3 不良反應 治療過程中隨時記錄兩組患者不良反應發生情況，并進行比較。

1.3 統計學處理 應用SPSS21.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者療效比較 兩組患者治療后關節腫脹、壓痛數量、DAS28均明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后關節腫脹、壓痛數量與對照組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；DAS28明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者外周血RF、炎性細胞因子、CRP水平比較 兩組患者治療后外周血RF、IL?6、CRP水平均明顯降低，IL?10水平均明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者治療后外周血IL?6、CRP水平均明顯低于對照組，IL?10水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者外周血RF水平治療后比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 兩組患者療效比較（±s）

表1 兩組患者療效比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

n 關節腫脹數（個） 關節壓痛數（個）DAS28（分）組別對照組治療前治療后觀察組治療前治療后27 17.40±6.57 6.07±1.73a 15.29±6.07 4.57±3.29a 6.10±2.03 4.10±2.62a 33 14.81±7.11 5.11±2.58a 13.07±6.59 4.86±3.02a 6.80±3.53 2.86±1.54ab

表2 兩組患者外周血RF、炎性細胞因子、CRP水平比較（±s）

表2 兩組患者外周血RF、炎性細胞因子、CRP水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別對照組治療前治療后觀察組治療前治療后n RF（U/mL）IL?6（pg/mL）IL?10（pg/mL）CRP（μg/mL）27 41.37±7.92 10.43±3.13a 46.62±11.11 12.8±3.23a 7.89±5.30 11.08±3.09a 39.92±5.68 16.32±7.51a 33 41.76±6.93 12.43±6.77ab 40.13±5.52 11.24±5.48a 58.05±8.39 8.53±1.50ab 6.37±5.76 24.69±2.73ab

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者均可見輕度不良反應，包括氣短、皮疹、發熱、皮膚瘙癢和輕度血壓升高，但未見嚴重不良反應。觀察組患者不良反應發生率[3.03%（1/33）]明顯低于對照組[25.93%（7/27）]，差異有統計學意義（χ2=4.57，P＜0.05）。

3 討 論

隨著人口老齡化程度的加快，國內老年RA患者呈逐漸增多趨勢。老年RA患者與非老年RA患者在臨床表現及嚴重程度方面比較，均存在一定差異。首先，老年RA患者通常伴其他組織和器官慢性炎癥，CRP、促炎性細胞因子水平升高等[9]。另外，老年RA患者多合并其他疾病，如間質性肺病或干燥綜合征等，雖然可使用激素或非甾體類抗炎藥物緩解疼痛及控制炎癥，但其作用有限，長期使用或使用不當易導致不良反應[10]。有研究表明，組胺及其受體在多種免疫相關疾病的發生和發展過程中扮演著重要角色[11]。如RA大鼠模型中血清組胺、5?羥色胺水平升高，通過激光照射及針灸等方法對穴位進行刺激，可有效降低血清TNF?α水平及關節腫脹等癥狀[12]。

本研究結果顯示，英夫利昔單抗可通過與外周血TNF?α特異性結合，阻止TNF?α與細胞膜受體結合，從而抑制細胞凋亡和TNF相關炎性細胞因子的釋放，有效緩解了患者關節腫脹、疼痛等臨床表現及DAS28，同時，降低了患者外周血IL?6、CRP水平，與已有的文獻報道結果一致[13?14]。同時，本研究結果顯示，組胺受體拮抗劑可增強英夫利昔單抗的治療作用，接受英夫利昔單抗、組胺受體拮抗劑聯合治療的觀察組患者血清IL?6、CRP水平較對照組明顯降低，而IL?10水平明顯升高。而觀察組患者治療后外周血RF水平與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），推測組胺受體拮抗劑可能并不直接影響患者免疫功能，而是通過干擾組胺介導的GPCR信號通路，促進抗炎性細胞因子的轉錄和表達，并促進組織細胞修復，起到緩解RA的作用。

本研究結果顯示，使用抗組胺藥物可有效降低英夫利昔單抗引起的不良反應，分析該現象產生的原因，作者認為，主要與抗體藥物引起的過敏反應有關。由于抗體藥物為高分子蛋白，具有免疫原性。雖然通過人源化改造及去除Fc段等方法降低了引起不良反應的風險，但其在治療過程中仍有相對較高的不良反應發生率[7]。而不良反應主要以組胺釋放介導的Ⅰ型超敏反應最為常見，使用抗組胺藥物可促進組胺代謝，并抑制其與細胞表面受體結合，抑制過敏反應的發生。

由于本研究病例數及研究周期的局限，英夫利昔單抗與組胺受體拮抗劑聯合治療對老年RA患者的長期療效尚需進一步觀察；另外，組胺受體在RA發生和發展中的作用尚不明確，因此，組胺受體拮抗劑的治療作用及具體作用機制也是今后進一步研究的方向之一。

綜上所述，使用英夫利昔單抗與組胺受體拮抗劑聯合治療可有效改善老年RA患者關節疼痛、腫脹等癥狀，降低DAS28，改善外周血促炎性細胞因子和抗炎性細胞因子平衡，降低不良反應發生率。

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