胸腺肽?α1預防卒中相關性肺炎的臨床觀察

韓曉婷，許 韜，鐘 曌（核工業417醫院內四科，陜西西安710600）

缺血性腦卒患者占腦卒中患者的60.00%～70.00%，是最常見的腦血管疾病之一，其發生率在我國仍呈上升趨勢，嚴重威脅我國人民的健康和生命安全。缺血性腦卒中多數發生于老年人，患者長期臥床且常伴糖尿病等慢性疾病，并在診療過程中可能接受了侵入性操作，因此，患者常存在整體免疫功能及呼吸道局部防御功能下降，易繼發卒中相關性肺炎（SAP），導致患者病情加重，致殘、致死率升高[1?3]。胸腺肽?α1 是一種具有免疫調節功能的多肽，能增強細胞免疫功能，廣泛用于治療腫瘤、免疫缺陷、病毒及細菌感染等疾病[4?6]。本研究應用胸腺肽?α1預防SAP取得了良好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2014年1月至2017年1月本院收治的住院治療的缺血性腦卒中患者84例作為研究對象，其中男54例，女30例；中位年齡67.9歲。采用隨機數字表法分為研究組（45例）和對照組（39例）。所有患者均簽署本研究知情同意書。

1.1.2 入選標準 （1）經CT或磁共振成像檢查確診為缺血性腦卒中；（2）缺血性腦卒中診斷依據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]中的相關標準。

1.1.3 排除標準 （1）短暫性腦缺血發作；（2）發病前有咳嗽、咳痰及明確的肺炎；（3）存在嚴重器官功能障礙及不能控制的慢性疾病；（4）原有免疫功能缺陷、惡性腫瘤及半年內有免疫抑制劑應用史；（5）機械通氣者（呼吸機相關肺炎不在本研究范圍內）；（6）使用其他免疫調節劑（包括方劑）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]推薦意見實施標準治療，研究組在標準治療基礎上加用胸腺肽?α1（基泰，海南雙成藥業有限公司，批號：20140107、20141211、20150623、20160320）。具體用法：皮下注射胸腺肽?α1 1.6 mg，每天1次，連續應用7 d。

1.2.2 SAP定義和診斷 SAP定義和診斷參考相關歐洲共識和中國專家共識[7?8]。定義為原無肺部感染的卒

中患者患感染性肺實質（含肺泡壁即廣義上的肺間質）炎癥，發病時間應在卒中發生后7 d內。診斷標準：（1）臨床診斷為卒中發生后胸部影像學檢測發現新出現或進展性肺部浸潤性病變，同時合并2個以上臨床感染癥狀，①發熱（≥38℃）；②新出現咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴胸痛；③肺實變體征和（或）濕啰音；④外周血白細胞大于或等于10×109L?1或小于或等于4×109L?1，伴或不伴核左移。同時，排除某些與肺炎臨床表現相近的疾病，如肺結核、肺部腫瘤及肺水腫等。（2）病原學診斷為呼吸道標本培養出致病菌，且超過相應閾值。

1.2.3 觀察指標

1.2.3.1 SAP發生率 記錄兩組患者自入組起至訪視結束時（卒中確診后第8天）SAP發生情況，計算SAP發生率。

1.2.3.2 不良事件發生率 觀察兩組患者不良事件發生情況，計算不良事件發生率。

1.3 統計學處理 應用STATA11.0統計軟件進行數據分析，計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；采用雙側檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者基線特征比較 兩組患者基線特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線特征比較[n（%）]

2.2 兩組患者SAP發生率比較 研究組患者SAP發生率[8.89%（4/45）]與對照組[20.51%（8/39）]比較，差異無統計學意義（χ2=2.305，P=0.129）。但研究組患者中伴高血壓、糖尿病及冠心病患者SAP發生率[4.88（2/41）]明顯低于對照組[21.21%（7/31）]，差異有統計學意義（χ2=4.566，P=0.033）。

2.3 兩組患者治療相關不良事件發生情況比較 兩組患者中均無發生3級以上不良事件者，研究組患者最常見治療相關不良事件為轉氨酶升高，發生率為15.56%。兩組患者各治療相關不良事件發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療相關不良事件發生情況比較

3 討 論

SAP是卒中患者常見并發癥。據統計，SAP發生率在神經重癥監護單元中為4.10%～56.50%，在普通重癥監護單元中為 17.00%～50.00%，在卒中單元中為3.90%～44.00%，在康復科為3.20%～11.00%，而混合的報道為3.20%～11.00%[9]。導致所報道的發生率有巨大差異的主要原因可能是各研究間所涉及的神經、血管疾病及其比例具有顯著異質性。

SAP是卒中患者死亡的重要危險因素之一，其病死率為10.10%～37.30%。其中重癥監護單元中SAP患者病死率更高，與相關患者病情更重、需要機械通氣及高齡等因素有關[9]。SAP導致醫療費用顯著增加，美國每年由SAP產生的醫療支出超過4.5億美元[9]。

SAP的定義和診斷尚存在一定爭議，主要是需與社區獲得性及醫院內獲得性肺炎鑒別，前者可能發生在卒中后48 h內，而后者常見于卒中1周后。SMITH等[7]牽頭的歐洲SAP診斷專家共識將SAP定義為卒中后7 d內的新發肺炎，主要依據為此期間患者吞咽困難、意識障礙及免疫功能抑制表現均相對突出，肺炎發生率高，且與卒中相關性高。

SAP與一般肺炎比較，具有獨特的發病機制，如除因吞咽功能障礙導致的誤吸外，SAP還與卒中導致的免疫功能抑制密切相關，該機制涉及下丘腦?垂體?腎上腺軸、副交感及交感神經系統等[2，10?11]。因此，提高患者免疫功能可能是預防SAP及降低SAP發生率的重要舉措。

胸腺肽?α1作用于T淋巴細胞發育和成熟的各階段，并能刺激自然殺傷細胞增殖分化、促進巨噬細胞吞噬及誘導白細胞介素?2及其受體的表達，對細胞免疫功能具有顯著的增強作用[12?13]。胸腺肽?α1用于肺炎的防治已有先例，如將胸腺肽?α1作為免疫調節劑用于嚴重社區獲得性肺炎的輔助治療[14]。國內一些機構將胸腺肽?α1與抗生素聯合用于難治性和（或）耐藥性肺炎的治療，并發現胸腺肽?α1對免疫功能的改善與抗生素可能具有協同作用[15?18]。ZHANG 等[19]應用胸腺肽?α1 預防早期呼吸機相關性肺炎，結果發現，胸腺肽?α1在一定程度上降低了肺炎發生率，且顯著延遲了肺炎發病時間，縮短了機械通氣和患者在重癥監護室的住院時間。

本研究探討了胸腺肽?α1預防SAP的作用，結果顯示，胸腺肽?α1的應用能明顯降低SAP發生率，雖然兩組患者SAP發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），可能是受限于樣本量較小；但研究組患者中伴高血壓、糖尿病及冠心病患者SAP發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。推測其原因可能與伴高血壓、糖尿病及冠心病患者免疫抑制更明顯有關，如糖尿病患者本身存在免疫抑制[20?21]。因此，胸腺肽?α1 的作用尤為明顯。本研究進一步的安全性分析也提示，胸腺肽?α1耐受性良好，均初步證實了免疫調節在SAP防治中的重要性和可行性。

綜上所述，本研究基于SAP免疫功能受損的發病機制，應用胸腺肽?α1進行預防，取得良好的效果，值得進一步擴大樣本量予以證實。

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