延遲強化治療期應(yīng)用培門冬酶與左旋門冬酰胺酶治療兒童白血病對比分析*

吳莎莎，馬健娟（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，貴州貴陽550004）

白血病是起源于B淋巴細胞或T淋巴細胞的腫瘤疾病，原始細胞在骨髓異常增生或聚集，抑制機體正常造血，引起貧血、血小板減少、中性粒細胞減少等；同時，原始細胞還可侵蝕髓外組織，如腦膜、性腺、肝、脾等，引起其他組織病變[1?2]。在臨床治療中，應(yīng)用左旋門冬酰胺酶是治療兒童白血病聯(lián)合化療方案的主要組成部分，其對改善患兒預(yù)后意義重大，但其不良反應(yīng)較多，常因嚴重不良反應(yīng)而導(dǎo)致化療中斷[3]。培門冬酶是新型的門冬氨酰酶制劑，是對門冬酰胺酶進行聚乙二醇化學(xué)偶聯(lián)修飾后得到的新型門冬酰胺酶制劑，是一種長效門冬酰胺酶。1994年，培門冬酶在美國批準上市，1996年在歐洲上市，該藥充分保留了左旋門冬酰胺酶的生物活性，同時降低了外源性細菌蛋白質(zhì)免疫原性，大大延長了藥物半衰期，提高了藥物療效。在安全性方面則與左旋門冬酰胺酶相似[4]。近年來，培門冬酶逐漸成為治療兒童白血病的一線藥物，本研究對2種藥物化療方案的療效進行了探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年9月至2017年4月本院兒科收治的急性白血病患兒100例，全部患兒均為初發(fā)，臨床資料完整，采用電腦隨機數(shù)字表法分為A組和B組，每組50例。A組患兒中男31例，女19例；年齡3～10歲，平均（5.98±0.42）歲；標危型 39例，中危型 7例，高危型4例。B組患兒中男33例，女17例；年齡3～13歲，平均（6.08±0.45）歲；標危型36例，中危型10例，高危型4例。兩組患兒性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患兒均接受誘導(dǎo)緩解、早期強化、髓外白血病預(yù)防等治療，入組后繼續(xù)接受延遲強化序貫治療，兩組患兒強化化療方案均為長春新堿、多柔比星聯(lián)合地塞米松。在此基礎(chǔ)上，A組應(yīng)用培門冬酶（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號不詳），按體表面積肌內(nèi)注射2 500 U/m2，最大量為3 750 U；若單次給藥劑量不足2 mL，則選擇一個部位肌內(nèi)注射；若單次給藥劑量大于或等于2 mL，則分為多個部位肌內(nèi)注射；每2周注射1次，共注射2次。B組應(yīng)用左旋門冬酰胺酶（日本協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社富士工廠，批號不詳），于肌內(nèi)注射前做皮試，若為陰性則直接使用，若為陽性則調(diào)整至A組，皮試陰性者按體表面積靜脈滴注10 000 U/m2，共注射4次。

表2 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

1.2.2 觀察指標 觀察兩組患兒骨髓完全緩解耗費時間（患兒貧血、過敏、肝功能受損等現(xiàn)象緩解，白細胞數(shù)恢復(fù)正常所耗費的時間）、用藥次數(shù)、住院時間及用藥治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒骨髓完全緩解耗費時間、住院時間和用藥次數(shù)比較 兩組患兒骨髓完全緩解耗費時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A組患兒住院時間明顯短于B組，且用藥次數(shù)明顯少于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒骨髓完全緩解耗費時間、住院時間和用藥次數(shù)比較（±s）

表1 兩組患兒骨髓完全緩解耗費時間、住院時間和用藥次數(shù)比較（±s）

注：?表示無此項

組別A組B組50 50 n t P用藥次數(shù)（次）2.49±0.33 6.58±1.04 26.506＜0.05? ?骨髓完全緩解耗費時間（d）15.9±4.1 16.5±4.4 0.705＞0.05住院時間（d）12.2±1.9 17.7±2.4 12.705＜0.05

2.2 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患兒用藥治療期間各種不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

3 討 論

在白血病治療中，由于腫瘤細胞無法合成門冬酰胺，依賴血液中的門冬酰胺酶完成蛋白質(zhì)合成，因此，大量消耗患者血漿中的門冬酰胺酶有助于抑制腫瘤細胞的蛋白質(zhì)合成，達到抑制RNA和DNA合成的效果，促進白血病細胞凋亡，控制病情進展。

左旋門冬酰胺酶是天然的未經(jīng)修飾的酶，可通過水解門冬酰胺酶促使腫瘤細胞蛋白質(zhì)合成障礙，腫瘤細胞生長、繁殖受抑制，從而達到控制病情進展的目的。左旋門冬酰胺酶是從大腸桿菌培養(yǎng)液中提出來的異體蛋白，其半衰期大約為20 h，為保證有效的血藥濃度，發(fā)揮控制腫瘤發(fā)展的效果，需頻繁多次給藥，而頻繁多次給藥又在一定程度上增加了各種不良反應(yīng)發(fā)生率，尤其是變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率明顯升高，且多次給藥易導(dǎo)致特異性抗體的產(chǎn)生，降低了藥物活性，從而導(dǎo)致療效的降低[5?6]。

培門冬酶是新型門冬酰胺酶制劑，其是在左旋門冬酰胺酶基礎(chǔ)上研發(fā)而成的一種新型制劑，是聚合體PEG和ASP蛋白合成的復(fù)合物，其不僅充分保留了左旋門冬酰胺酶的活性，同時，大大延長了半衰期，在一定程度上降低了變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率。將半衰期從20 h延長至2周左右，大大避免了反復(fù)注射，有利于縮短患兒住院時間[7?8]。每2周給藥1次，用藥次數(shù)少，加上安全性較高，因此，患兒用藥治療的依從性較高，性價比也較高，有助于節(jié)省住院、抗過敏等治療費用。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒骨髓完全緩解耗費時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但A組患兒住院時間更短，且用藥次數(shù)明顯少于B組，避免了頻繁多次給藥。唐勇等[9]研究表明，在兒童白血病的治療中相較于傳統(tǒng)左旋門冬酰胺酶，培門冬酶半衰期明顯延長，極大地減少了注射次數(shù)，減輕了患兒痛苦，且應(yīng)用培門冬酶治療的觀察組患兒緩解率更高。

在安全性方面，由于培門冬酶是將天然的左旋門冬酰胺酶與聚乙二醇和磷脂雙分子層連接起來，磷脂雙分子層增強了左旋門冬酰胺酶穩(wěn)定性，且保護酶不易被水解，延長了該酶作用時間[10]。同時，采用聚乙二醇包裹，用藥后可避免藥物被人體免疫系統(tǒng)識別，因此，大大降低了變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率，故不少學(xué)者認為，培門冬酶尤其適用于對左旋門冬酰胺酶過敏的白血病患兒。

培門冬酶最大的優(yōu)點在于變態(tài)反應(yīng)少，使用左旋門冬酰胺酶超敏的患兒在使用培門冬酶替代治療后變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率僅為10.0%。除變態(tài)反應(yīng)外，在其他不良反應(yīng)方面兩藥的差異不明顯。徐燕等[2]進行的臨床研究表明，在急性淋巴細胞白血病、T淋巴瘤的化療中培門冬酶的應(yīng)用可有效降低過敏反應(yīng)和高血糖等不良反應(yīng)發(fā)生率，而在其他不良反應(yīng)發(fā)生率方面與左旋門冬酰胺酶差異不顯著。韓爭爭等[11]認為，在兒童急性淋巴細胞白血病化療中培門冬酶比左旋門冬酰胺酶的不良反應(yīng)、過敏反應(yīng)更少，用藥次數(shù)少，有利于聯(lián)合化療的按時完成。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒各種不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組患兒不良反應(yīng)多數(shù)較為輕微，經(jīng)對癥治療后明顯緩解。但本研究未涉及遠期隨訪，未對兩藥的遠期效果、患兒再次復(fù)發(fā)住院治療、生存期等進行探討，今后尚需進一步深入研究兩藥對疾病進展生存率、生存期等方面的影響。

在培門冬酶的用藥方面，由于培門冬酶在體內(nèi)持續(xù)作用時間長，抑制蛋白質(zhì)合成作用強，因此，可能會導(dǎo)致化療后骨髓抑制、凝血功能異常等恢復(fù)時間延長，故而合理把控用藥時機并加強臨床護理工作對降低不良反應(yīng)發(fā)生率十分必要[12]。同時，應(yīng)強化對各種不良反應(yīng)的監(jiān)護觀察和處理，在患兒用藥過程中全程密切監(jiān)護患兒各方面表現(xiàn)，及時發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)、肝功能損害、凝血功能障礙等不良反應(yīng)的征兆，及早對癥處理，避免不良反應(yīng)的加重。雖然，培門冬酶引起過敏反應(yīng)非常少，但也有少數(shù)患兒可能會出現(xiàn)急性過敏反應(yīng)，尤其是對左旋門冬酰胺酶過敏的患兒，其出現(xiàn)培門冬酶過敏的概率較高，在給藥時需配備相應(yīng)的搶救藥物和設(shè)備，并在使用培門冬酶前先給患兒使用地塞米松、鹽酸異丙嗪等藥物，預(yù)防過敏反應(yīng)的發(fā)生。用藥后密切監(jiān)測患兒呼吸、血壓、心率、出入量等，出現(xiàn)急性過敏反應(yīng)時應(yīng)立即使用吸氧、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物等給予急救處理。

綜上所述，培門冬酶與左旋門冬酰胺酶在兒童白血病治療中的療效及不良反應(yīng)相當，但培門冬酶的用藥次數(shù)少，有利于縮短患兒住院時間。但由于本研究樣本較少，培門冬酶用于臨床的時間不長，尚有待于擴大樣本量、延長觀察時間，進一步探尋培門冬酶的有效性及安全性。

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