阿奇霉素聯(lián)合辛伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓臨床療效的Meta分析

趙鈺玲 ，董 婭 ，范亞莉 ，李娜苗 ，張瑩瑩 ，魚 軍 ，李建英

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，主要臨床特征為持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限，主要發(fā)病原因?yàn)橛卸绢w粒或氣體引起氣道和/或肺泡異常。COPD患者常因肺血管異常而導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PAH），表現(xiàn)為肺動(dòng)脈壓力升高及肺血管阻力增加［1］。近年來，有關(guān)COPD合并PAH的研究報(bào)道逐漸增多，肺血管重構(gòu)、收縮及原位血栓形成是COPD合并PAH的重要機(jī)制，而造成肺動(dòng)脈異常的主要原因是內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙［2］。他汀類藥物是臨床常用的調(diào)脂藥物，除具有降脂作用外，還具有抗炎、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用［3-5］。既往研究結(jié)果顯示，他汀類藥物能有效改善COPD患者生存質(zhì)量、延緩肺功能惡化、降低COPD急性發(fā)作次數(shù)［6］及患者病死率［7-9］。慢性炎性反應(yīng)是引發(fā)肺血管重構(gòu)及導(dǎo)致PAH加重的主要原因之一［10］。阿奇霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抑菌作用，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌等均有效；此外，其還可減輕炎性反應(yīng)、抑制氣道高反應(yīng)性、改善機(jī)體缺氧癥狀及肺功能。本研究采用Meta分析方法評(píng)價(jià)阿奇霉素聯(lián)合辛伐他汀治療COPD合并PAH的臨床療效，旨在為臨床制定COPD合并PAH的治療方案提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究對(duì)象：根據(jù)臨床癥狀、既往史、超聲心動(dòng)圖檢查、肺功能檢查確診為COPD，且近3個(gè)月內(nèi)無急性發(fā)作或急性肺部感染，靜息狀態(tài)下采用右心導(dǎo)管法檢測(cè)平均肺動(dòng)脈壓≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下平均肺動(dòng)脈壓≥30 mm Hg；（3）干預(yù)措施：對(duì)照組患者采用辛伐他汀治療，試驗(yàn)組患者采用阿奇霉素聯(lián)合辛伐他汀治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：治療后用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、動(dòng)脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、動(dòng)脈血氧飽和度（saturation arterial blood oxygen，SaO2）、肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary artery systdic pressure，PASP）、肺動(dòng)脈舒張壓（pulmonary artery dystolic pressure，PADP）、6分鐘步行距離（6 minutes walk distance，6MWD）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)文獻(xiàn)；（2）數(shù)據(jù)不完整或未提供具體研究方法的文獻(xiàn)；（3）會(huì)議摘要。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）及萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2017年3月。檢索方式為主題詞結(jié)合自由詞，中文檢索詞：阿奇霉素、辛伐他汀、慢性阻塞性肺疾病、肺動(dòng)脈高壓；英文檢索詞：azithromycin、simvastatin、chronic obstructive pulmonary disease、pulmonary hypertension、COPD，并手動(dòng)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 采用自制資料提取表，提取內(nèi)容為納入文獻(xiàn)的基本特征（包括第一作者、發(fā)表年份、性別、年齡、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)）和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)（包括隨機(jī)方法、是否采用分配隱藏、是否采用盲法、有無失訪或退出）。

1.4 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用RevMan 5.3.0軟件進(jìn)行文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、有無失訪或退出4項(xiàng)，A級(jí)為完全滿足上述4項(xiàng)，為低度偏倚，發(fā)生各種偏倚的可能性最小；B級(jí)為完全滿足上述1項(xiàng)或以上，為中度偏倚；C級(jí)為完全不滿足上述1項(xiàng)或以上，為重度偏倚，發(fā)生各種偏倚的可能性最大。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan 5.3.0軟件進(jìn)行Meta分析，采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以MD及其95%CI表示。各文獻(xiàn)間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.10且I2＞50%表明各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；P≥0.10且I2≤50%表明各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；繪制倒漏斗圖以分析發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)123篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)不完整或未提供具體研究方法的文獻(xiàn)、會(huì)議摘要114篇，最終納入9篇文獻(xiàn)［11-19］，均為中文文獻(xiàn)，包括776例患者，其中男471例，女305例，納入文獻(xiàn)的基本特征詳見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 3 篇文獻(xiàn)［14，16，19］采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1篇文獻(xiàn)［18］根據(jù)患者入院順序隨機(jī)分組；9篇文獻(xiàn)的分配隱藏和盲法均不清楚，均無失訪或退出患者；9篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)均為B級(jí)，詳見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involved literatures

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 2 Methodological quality evaluation results of the involved literatures

2.3.1 FVC 8篇文獻(xiàn)［11-18］報(bào)道了治療后 FVC，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.72，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后FVC大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.39，95%CI（0.36，0.41），P＜0.000 01，見圖 1〕。

2.3.2 FEV18 篇文獻(xiàn)［11-18］報(bào)道了治療后 FEV1，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后FEV1大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.35，95%CI（0.23，0.47），P＜0.000 01），見圖 2〕。

2.3.3 PaO27 篇文獻(xiàn)［11，13-16，18-19］報(bào)道了治療后 PaO2，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.05，I2=52%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后PaO2高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=8.32，95%CI（7.37，9.26），P＜0.000 01，見圖 3〕。

2.3.4 SaO27 篇文獻(xiàn)［11，13-18］報(bào)道了治療后 SaO2，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.72，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后SaO2高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=3.82，95% CI（3.17，4.48），P＜0.000 01，見圖 4〕。

2.3.5 PASP 5 篇文獻(xiàn)［13-16，18］報(bào)道了治療后 PASP，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后PASP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-1.00，95%CI（-1.30，-0.71），P＜0.000 01，見圖 5〕。

2.3.6 PADP 5 篇文獻(xiàn)［13-16，18］報(bào)道了治療后 PADP，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.84，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后PADP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-1.37，95% CI（-1.49，-1.25），P＜0.000 01，見圖 6〕。

2.3.7 6MWD 7 篇文獻(xiàn)［11，13-18］報(bào)道了治療后 6MWD，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.94，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后6MWD長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=75.78，95% CI（70.85，80.72），P＜0.000 01），見圖 7〕。

2.3.8 CRP 4 篇文獻(xiàn)［11，13-14，16］報(bào)道了治療后 CRP，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.20，I2=36%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后CRP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-8.33，95%CI（-9.91，-6.74），P＜0.000 01，見圖 8〕。

2.4 發(fā)表偏倚 繪制報(bào)道治療后FVC文獻(xiàn)的倒漏斗圖，結(jié)果顯示，散點(diǎn)不完全對(duì)稱，提示報(bào)道治療后FVC文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚，見圖9。

圖1 對(duì)照組和試驗(yàn)組患者治療后FVC比較的森林圖Figure 1 Forest plot for comparison of FVC between control group and test group after treatment

圖2 對(duì)照組和試驗(yàn)組患者治療后FEV1比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of FEV1 between control group and test group after treatment

圖3 對(duì)照組和試驗(yàn)組患者治療后PaO2比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of PaO2 between control group and test group after treatment

圖4 對(duì)照組和試驗(yàn)組患者治療后SaO2比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of SaO2 between control group and test group after treatment

圖5 對(duì)照組和試驗(yàn)組患者治療后PASP比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of PASP between control group and test group after treatment

圖6 對(duì)照組和試驗(yàn)組患者治療后PADP比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of PADP between control group and test group after treatment

圖7 對(duì)照組和試驗(yàn)組患者治療后6MWD比較的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison of 6MWD between control group and test group after treatment

圖8 對(duì)照組和試驗(yàn)組患者治療后CRP比較的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison of CRP between control group and test group after treatment

圖9 報(bào)道治療后FVC文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 9 Inverted funnel plot for publication bias of involved literatures reported FVC after treatment

3 討論

COPD是臨床常見的呼吸系統(tǒng)慢性炎性疾病之一，病程較長(zhǎng)、治療費(fèi)用及患者病死率較高，疾病負(fù)擔(dān)較重。近年來COPD發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究項(xiàng)目數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)2020年COPD將位居全球因病死亡原因第3，位居全球疾病負(fù)擔(dān)第5［20］。既往研究表明，合并PAH的COPD患者病死率較高，且PASP是COPD患者疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［21］。病理生理學(xué)研究表明，肺血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)是PAH的重要發(fā)病基礎(chǔ)，長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作的COPD及支氣管周圍炎癥累及鄰近肺小動(dòng)脈可導(dǎo)致肺血管炎、管壁增厚、管腔狹窄、纖維化甚至完全閉塞，增加肺血管阻力，進(jìn)而引發(fā)PAH。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有抗菌、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用，其中阿奇霉素可通過抗菌機(jī)制降低氣道細(xì)菌負(fù)荷，通過抗炎、調(diào)節(jié)免疫機(jī)制阻斷氣道慢性炎癥，進(jìn)而減少黏液分泌、抑制氣道重塑、減輕肺損傷、控制臨床癥狀及防止COPD急性加重。近年研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物不僅具有擴(kuò)張血管、促進(jìn)血管新生等作用，還具有改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制炎性反應(yīng)等作用，因此他汀類藥物能有效減緩心肺血管重構(gòu)、降低PAH［22］。WANG等［23］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，辛伐他汀能有效改善吸煙大鼠肺結(jié)構(gòu)和肺功能，防止肺血管重構(gòu)，降低肺動(dòng)脈壓。

本Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后FVC、FEV1大于對(duì)照組，PaO2、SaO2高于對(duì)照組，PASP、PADP、CRP低于對(duì)照組，6MWD長(zhǎng)于對(duì)照組，提示阿奇霉素聯(lián)合辛伐他汀可有效改善COPD合并PAH患者心肺功能、動(dòng)脈血?dú)猓档蚉AH，減輕炎性反應(yīng)。

綜上所述，現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)表明，阿奇霉素聯(lián)合辛伐他汀能有效改善COPD合并PAH患者心肺功能、動(dòng)脈血?dú)猓档蚉AH，減輕炎性反應(yīng)。但本Meta分析尚存在一定局限性：（1）納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響；（2）納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量均為B級(jí)，存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；（3）納入的文獻(xiàn)均未提及分配隱藏和盲法，結(jié)果可能存在選擇和實(shí)施偏倚。因此，本Meta分析結(jié)果仍需大樣本量、多中心、高質(zhì)量RCT進(jìn)一步證實(shí)。

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