依達拉奉聯合丁苯酞對急性腦梗死患者的影響研究

王獻勝，王 偉 ，劉鳳蘭，孟 立，張丙寅，侯 寧

急性腦梗死是中樞神經損傷性疾病之一，主要由腦組織病理性缺血導致［1］；流行病學調查結果顯示，急性腦梗死致殘率、致死率較高，50%～70%的急性腦梗死患者會遺留不同程度后遺癥［2］。因此減輕神經功能缺損程度、提高患者日常生活活動能力是目前臨床治療急性腦梗死的主要原則，常用治療方法包括抗凝、溶栓及神經保護治療等。近年來，氧自由基清除劑成為急性腦梗死患者神經保護治療的主要藥物，其中依達拉奉、丁苯酞較常用，但關于二者聯用對急性腦梗死患者影響的研究報道較少。本研究旨在探討依達拉奉聯合丁苯酞對急性腦梗死患者的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月—2017年8月滄州市鹽山縣人民醫院收治的急性腦梗死患者106例，采用隨機數字表法分為對照組52例和觀察組54例。納入標準：（1）符合《腦梗死和腦出血中西醫結合診斷標準（試行）》［3］中的急性腦梗死診斷標準并經影像學檢查證實；（2）年齡＞18歲；（3）對本研究所用藥物無過敏史；（4）無嚴重血流動力學障礙；（5）無血液系統疾病或出血傾向；（6）無溶栓治療史。對照組中男28例，女24例；平均年齡（65.7±10.7）歲；牛津郡社區卒中項目（OCSP）分型：部分前循環梗死（PACI）1例，后循環梗死（POCI）12例，腔隙性梗死（LACI）39例。觀察組中男30例，女24例；平均年齡（62.1±11.7）歲；OCSP分型：PACI 2例，POCI 14例，LACI 38例。兩組患者性別（χ2=0.031）、年齡（t=1.654）、OCSP分型（χ2=0.463）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經滄州市鹽山縣人民醫院倫理委員會審核批準，所有患者或其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均予以常規治療，主要包括抗栓治療及對癥治療，其中發病時間＜3 h者給予注射用阿替普酶（商品名：愛通立，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG生產，生產批號 703239）0.9 mg/kg靜脈滴注；發病時間為3～5 h者給予尿激酶（天津生物化學有限公司生產，國藥準字H12020491）100萬U聯合注射用降纖酶（北京賽升藥業股份有限公司生產，生產批號201607066）10 U靜脈滴注；發病時間為6～48 h者給予阿司匹林腸溶片（拜耳公司生產，生產批號BJ38709）150～300 mg/d口服，后改為50～150 mg/d口服。對照組患者在常規治療基礎上給予依達拉奉注射液（河北醫科大學生物醫學工程中心生產，生產批號170604）30 mg/d靜脈滴注，觀察組患者在對照組基礎上加用丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業有限公司生產，生產批號618170918）100 ml/d靜脈滴注；兩組患者均連續治療14 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、內皮素1（ET-1）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）水平 分別于治療前后采集兩組患者空腹肘靜脈血5 ml，4 000 r/min離心10 min，取上清液凍存于-70 ℃冰箱待測；采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清MMP-9、ET-1、VEGF水平。

1.3.2 神經功能缺損程度 采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評價兩組患者治療前、治療結束時、隨訪3個月神經功能缺損程度，該量表由15個條目組成，總分0～42分，評分越高表明神經功能缺損程度越重。

1.3.3 日常生活活動能力 采用功能獨立性量表（Function Independent Measure，FIM）評價兩組患者治療前、治療結束時、隨訪3個月日常生活活動能力，該量表由6個維度、18個條目組成，總分18～126分，評分越高表明日常生活活動能力越強。

1.3.4 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，計量資料以（）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清MMP-9、ET-1、VEGF水平 治療前兩組患者血清MMP-9、ET-1、VEGF水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清MMP-9、ET-1水平低于對照組，血清VEGF水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 NIHSS評分、FIM評分 治療前兩組患者NIHSS評分、FIM評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療結束時、隨訪3個月觀察組患者NIHSS評分低于對照組，FIM評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 不良反應 治療期間對照組患者出現天冬氨酸氨基轉移酶升高3例，心率減慢1例，不良反應發生率為7.7%；觀察組患者出現天冬氨酸氨基轉移酶升高3例，丙氨酸氨基轉移酶升高1例，皮疹1例，不良反應發生率為9.3%。兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.084，P=0.772）。

3 討論

目前，急性腦梗死的主要治療方法包括溶栓、降纖、抗凝及神經保護治療等，均可有效改善患者臨床癥狀及預后，但溶栓、降纖、抗凝治療受窗口期約束較大，且出血風險較高，臨床應用受限［4-5］。依達拉奉是一種氧自由基清除劑，可通過清除氧自由基、抑制脂質過氧化而減輕神經元、血管內皮細胞氧化損傷，進而發揮神經保護作用［6］。丁苯酞是一種從芹菜籽中提取的具有多種生物學效應的左旋體，可有效減輕急性腦梗死患者神經元損傷，具有一定的神經保護作用［7-9］。

研究表明，血清MMP-9、ET-1、VEGF水平與急性腦梗死患者顱內微血管生長及神經細胞修復密切相關，可間接反映急性腦梗死患者病情嚴重程度及預后［10-11］。REINHARD等［12］研究表明，MMP-9表達上調與多種退行性神經系統病變及腦出血/缺血性疾病相關，有效降低MMP-9的表達可有效改善患者神經功能。LEONARD等［13］進行的一項動物實驗表明，調控顱內ET-1、VEGF表達不僅可調節大鼠血管內皮細胞增殖、凋亡，還可通過直接作用于神經元而發揮營養神經及神經保護作用。本研究結果顯示，治療后觀察組患者血清MMP-9、ET-1水平低于對照組，血清VEGF水平高于對照組，表明依達拉奉聯合丁苯酞可有效降低急性腦梗死患者血清MMP-9、ET-1水平，升高血清VEGF水平，進而發揮神經保護作用，改善患者神經功能。本研究結果還顯示，治療結束時、隨訪3個月觀察組患者NIHSS評分低于對照組，FIM評分高于對照組，且兩組患者治療期間不良反應發生率間無明顯差異，表明依達拉奉聯合丁苯酞可有效改善急性腦梗死患者神經功能及日常生活活動能力，且安全性較高。

表1 兩組患者治療前后血清MMP-9、ET-1、VEGF水平比較（，ng/L）Table 1 Comparison of serum levels of MMP-9，ET-1 and VEGF between the two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后血清MMP-9、ET-1、VEGF水平比較（，ng/L）Table 1 Comparison of serum levels of MMP-9，ET-1 and VEGF between the two groups before and after treatment

注：MMP-9=基質金屬蛋白酶9，ET-1=內皮素1，VEGF=血管內皮細胞生長因子

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表2 兩組患者治療前、治療結束時、隨訪3個月NIHSS評分、FIM評分比較（，分）Table 2 Comparison of NIHSS score and FIM score between the two groups before treatment，at the end of treatment and 3 months after follow-up

表2 兩組患者治療前、治療結束時、隨訪3個月NIHSS評分、FIM評分比較（，分）Table 2 Comparison of NIHSS score and FIM score between the two groups before treatment，at the end of treatment and 3 months after follow-up

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綜上所述，依達拉奉聯合丁苯酞可有效降低急性腦梗死患者血清MMP-9、ET-1水平，升高血清VEGF水平，改善患者神經功能及日常生活活動能力，且安全性較高，值得臨床推廣應用。但本研究樣本量較小，未能深入分析依達拉奉聯合丁苯酞的具體作用機制，需在今后的研究中進一步完善。

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