免疫檢查點抑制劑的發展概況

郭子寒 杜瓊 戴賢春 劉瑩瑩 余波 翟青

摘 要 免疫檢查點抑制劑治療能延長黑素瘤、肺癌、膀胱癌和淋巴瘤等難治性癌癥患者的存活期，且不良反應的總發生率較低，給癌癥治療帶來了全新的治療理念。本文簡要介紹細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4和細胞程序性死亡受體-1/細胞程序性死亡受體配體-1抑制劑的發展概況。

關鍵詞 腫瘤 免疫治療 細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4 細胞程序性死亡受體-1 細胞程序性死亡受體配體-1

中圖分類號：R979.19 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2018）05-0010-04

The research progress of the immune checkpoint inhibitors

GUO Zihan1，2，3， DU Qiong1，2，3， DAI Xianchun3， LIU Yingying3， YU Bo1，2，3， ZHAI Qing1，2，3*

（1. Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of Pharmacy， Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Proton and Heavy Ion Center of Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 201321， China）

ABSTRACT Immunotherapy with the inhibitors of immune checkpoint can improve the survival rates of melanoma， lung cancer， bladder cancer， lymphoma and other obstinate carcinoma， and the incidence of adverse events was lower， which can bring in a new concept for tumor treatment. In this paper， we review the latest research processes of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 inhibitors and programmed cell death-1/programmed cell death-ligand 1 inhibitors.

KEY WORDS tumor； immunotherapy； cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4； programmed cell death-1； programmed cell death-ligand 1

腫瘤免疫治療是一種旨在通過激活癌癥患者的免疫系統、提高其自身免疫機能去殺滅癌細胞及組織的新抗癌療法，與以往的手術切除、化療、放療和分子靶向治療等抗癌療法不同，其作用靶點不是癌細胞及組織，而是癌癥患者自身的免疫系統。早在1891年，美國外科醫生Coley就曾采用注射化膿性鏈球菌治療癌癥患者，這是腫瘤免疫治療的雛形。此后雖歷經反復和存在爭議，但大量的研究提示機體的免疫系統確具有殺滅癌細胞及組織的作用。1984年，美國國立癌癥研究所的Rosenberg等使用高劑量白介素-2成功地治愈了第1例晚期黑素瘤患者；1997年，第一種抗癌單克隆抗體利妥昔單抗被美國FDA批準用于治療非霍奇金淋巴瘤。自那時起，腫瘤免疫治療相關研究受到高度重視，進入Ⅲ期臨床試驗的腫瘤免疫療法用藥不僅數量迅猛增長，且在治療多種癌癥如黑素瘤、白血病、前列腺癌和肺癌等的研究中顯示具有令人欣喜的療效。2011年的諾貝爾生理學或醫學獎授予了3位從事免疫學研究的科學家，以表彰他們在樹突狀細胞和固有免疫分子研究方面的重要發現。2013年，腫瘤免疫療法被《Science（科學）》雜志評為年度10大科技突破之首[1]。

腫瘤免疫治療用藥可通過抑制免疫檢查點來增強機體的抗癌免疫應答。免疫檢查點抑制劑能提高黑素瘤、非小細胞肺癌等數種難治性癌癥患者的存活期，并有望用于其他多種實體瘤和血液系統腫瘤治療。目前，最受關注的免疫檢查點抑制劑包括細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， CTLA-4）抑制劑和細胞程序性死亡受體-1（programmed cell death-1， PD-1）/細胞程序性死亡受體配體-1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）抑制劑等。本文就這些免疫檢查點抑制劑的研究進展作一介紹。

1 CTLA-4抑制劑ipilimumab

CTLA-4主要表達于活化的T細胞等免疫細胞上，是T細胞上的一種跨膜受體，與抗原呈遞細胞（antigen presenting cells， APC）表面的B7.1（CD80）/B7.2（CD86）結合后會負向調節T細胞的活化，導致T細胞的應答下調[2]。因此，阻斷CTLA-4可重新激活T細胞的免疫反應，從而產生抗癌作用。CTLA-4抑制劑現主要有ipilimumab等。ipilimumab是最早獲得美國FDA批準的一種免疫檢查點抑制劑。

ipilimumab是一種針對CTLA-4的人源化單克隆抗體，2011年被美國FDA批準用于治療晚期黑素瘤。一項Ⅲ期隨機、對照臨床試驗顯示，之前至少接受過一種系統治療的不可切除或轉移性黑素瘤患者分別接受ipilimumab和gp100聯合治療、ipilimumab單藥治療以及gp100單藥治療，總存活期分別為10.1、10.0和6.4個月，2年總存活率分別為21.6%、23.5%和13.7%[3]。ipilimumab單藥治療的3 ～ 4級不良反應的總發生率為10% ～ 15%，最常見的不良反應為皮疹、瘙癢、腹瀉和結腸炎等，有7例患者死于不良反應。ipilimumab治療的毒性較大，與CTLA-4在體內的表達廣泛有密切的關系。

2 PD-1/PD-L1抑制劑

正常情況下，當外來病原體或抗原侵入機體后，體內的APC如巨噬細胞、樹突狀細胞等會捕獲此抗原并將其加工處理成多肽片段，后者與主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex， MHC）結合且呈現于APC的表面。T細胞通過T細胞（抗原）受體與該肽-MHC結合，同時共刺激信號CD28與初始T細胞表面的B7.1/B7.2結合，T細胞接到正向調控信號，初始T細胞活化為效應T細胞，免疫應答啟動。當有持續的抗原刺激時，為避免免疫應答過度，活化的T細胞表面會表達PD-1，其與APC表面的PD-L1結合后向T細胞發出負向調控信號，T細胞增殖減少或凋亡。PD-1/ PD-L1抑制劑可阻斷PD-1與PD-L1的結合，阻斷T細胞的負向調控信號，使T細胞恢復活性，從而增強免疫應答、產生抗癌作用。

2.1 pembrolizumab

pembrolizumab是一種針對PD-1的人源化免疫球蛋白G4k型單克隆抗體。一項Ⅰ期臨床試驗及隨后進行的隊列擴大研究顯示，135例晚期黑素瘤患者接受3種劑量方案的pembrolizumab治療的總緩解率為38%，中位疾病無進展存活期（progression-free survival， PFS）超過7個月，與治療有關的常見不良反應為疲勞、紅疹、瘙癢和腹瀉[4]。基于這些研究數據，美國FDA于2014年批準pembrolizumab用于治療晚期黑素瘤。此外，一項與ipilimumab治療對照的Ⅲ期臨床試驗顯示，接受pembrolizumab每2或3周10 mg/kg治療的晚期黑素瘤患者的6和12個月的疾病無進展存活率均優于接受ipilimumab每3周3 mg/kg治療患者（分別為74.1%、68.4%、58.2%和47.3%、46.6%、26.5%），且3 ～ 5級不良反應的總發生率也更低（分別為13.3%、10.1%、19.9%）[5]。

2015年，pembrolizumab還被美國FDA批準用于非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）患者的二線治療；2016年10月，pembrolizumab又被美國FDA批準用于癌細胞PD-L1表達率>50%的轉移性NSCLC患者的一線治療。一項臨床研究發現，先前接受過系統治療且PD-L1表達率≥1%的NSCLC患者接受pembrolizumab每3周2或10 mg/kg治療的總存活期較多西他賽治療組患者顯著更長（分別為10.4、12.7和8.5個月）[ 6]。其中，對PD-L1表達率>50%的患者，pembrolizumab治療患者的總存活期較多西他賽治療組患者顯著更長（分別為14.9、17.3和8.2個月），PFS也更長（分別為5.0、5.2和4.1個月），且pembrolizumab治療的嚴重不良反應的發生率更低（分別為13%、16%和35%）。

一項代號為“KEYNOTE-087”的臨床試驗顯示，復發或耐藥的典型霍奇金淋巴瘤患者接受pembrolizumab治療的總緩解率為69%，其中完全緩解率為22%、部分緩解率為47%；治療相關的3 ～ 4級不良反應包括中性粒細胞減少、淀粉酶水平升高、細胞因子釋放綜合征、帶狀皰疹、脂肪酶水平升高、苔蘚樣皮炎、結腸炎和腹瀉等，總發生率為4%[ 7]。基于這項研究數據，2016年4月，美國FDA授予pembrolizumab為治療復發的典型霍奇金淋巴瘤的“突破性療法”。

2.2 nivolumab

nivolumab是一種完全人源化的免疫球蛋白G4型單克隆抗體。一項代號為“CheckMate-037”的Ⅲ期臨床試驗顯示，nivolumab和化療藥物治療晚期黑素瘤患者的總緩解率分別為31.7%和10.6%，3 ～ 4級不良反應的總發生率分別為9%和31%，其中nivolumab治療的常見不良反應為疲勞、瘙癢和腹瀉[ 8]。另一項代號為“CheckMate-066”的Ⅲ期臨床試驗也顯示，BRAF基因野生型的黑素瘤患者接受nivolumab和達卡巴嗪治療的1年總存活率分別為72.9%和42.1%，中位PFS分別為5.1和2.2個月[ 9]。根據上述臨床試驗數據，2014年12月，美國FDA批準nivolumab用于治療BRAF基因為野生型的以及使用ipilimumab和BRAF抑制劑治療無效的BRAF基因突變的黑素瘤患者。

nivolumab用于治療NSCLC的研究也較多。一項代號為“CheckMate-017”的Ⅲ期臨床試驗顯示，鱗狀細胞NSCLC患者接受nivolumab治療的總存活期顯著延長：nivolumab和多西他賽治療患者的中位總存活期分別為9.2和6.2個月，PFS分別為3.5和2.8個月，1年總存活率分別為42%和24%，且nivolumab治療的不良反應的總發生率也更低（分別為7%和55%）[ 10]。2015年3月，美國FDA批準nivolumab用于治療經含鉑類藥物聯合化療方案治療后疾病惡化的鱗狀細胞NSCLC。一項代號為“CheckMate-057”的Ⅲ期臨床試驗顯示，非鱗狀細胞NSCLC患者接受nivolumab和多西他賽治療的中位總存活期分別為12.2和9.4個月，1年總存活率分別為50.5%和39.0%，且nivolumab治療的3 ～ 4級不良反應的總發生率也更低（分別為10%和54%）[ 11]。2015年9月，美國FDA又批準nivolumab用于治療PD-1陽性的晚期NSCLC。

一項隨機、對照臨床試驗顯示，與接受依維莫司治療相比，接受nivolumab治療的晚期腎細胞癌患者的總存活期顯著更長（分別為19.6和25.0個月），且此益處與患者的PD-L1表達水平無關，最常見的不良反應為疲勞[ 12]。2015年11月，美國FDA批準nivolumab用于治療晚期腎細胞癌。

一項代號為“CheckMate-275”的Ⅱ期單組、多中心臨床試驗顯示，nivolumab治療耐鉑類藥物治療的轉移性尿路上皮癌患者的總緩解率為19.6%，其中PD-L1表達率≥1%的患者的總緩解率為23.8%，PD-L1表達率<1%的患者的總緩解率為16.1%；PD-L1表達率≥5%的患者的總緩解率為28.4%，PD-L1表達率<5%的患者的總緩解率為15.8%[ 13]。產生應答的52例患者的中位應答時間為1.9個月，發生3 ～ 4級不良反應的患者比例為17.8%。基于該研究數據，2017年2月，美國FDA經“加快程序”批準了nivolumab用于治療經含鉑類藥物化療方案治療1年內出現疾病進展的局部晚期或轉移性膀胱癌患者。

對一項代號為“CheckMate-205”的Ⅱ期臨床試驗和一項代號為“CheckMate-039”的Ⅰ期臨床試驗的合并分析結果顯示，對經自體干細胞移植或抗體-藥物偶聯物brentuximab vedotin治療無效或之后又復發的典型霍奇金淋巴瘤患者，nivolumab治療的總緩解率為66%，其中6%的患者達到完全緩解、60%的患者達到部分緩解，另有23%的患者的疾病穩定；1年疾病無進展存活率為57%，中位應答時間為13.1個月[ 14]。安全性方面，21%的患者發生了嚴重的不良反應，其中最常見的為輸液相關反應、肺炎、胸腔積液、發熱和皮疹等；23%的患者因不良反應推遲治療，4.2%的患者因不良反應中止了治療。基于這些研究數據，美國FDA于2016年5月授予nivolumab為治療典型霍奇金淋巴瘤的“突破性療法”，歐盟委員會于2016年11月批準了nivolumab用于治療典型霍奇金淋巴瘤患者。

一項Ⅲ期臨床試驗顯示，復發性頭頸部鱗癌患者接受nivolumab和多西他賽治療的總存活期分別為7.5和5.1個月，1年總存活率分別為36.0%和16.6%，且nivolumab治療的3 ～ 4級不良反應的總發生率也更低（分別為13.3%和35.1%）[ 15]。基于該研究數據，2016年11月，美國FDA批準nivolumab用于治療復發或轉移性的頭頸部鱗癌患者。

2.3 atezolizumab

2016年5月，美國FDA批準atezolizumab用于治療轉移性尿路上皮癌，這是美國FDA數十年來首次批準晚期膀胱癌治療藥物。atezolizumab是一種人源化的抗PD-L1的免疫球蛋白G1型單克隆抗體，能提高CD8+ T細胞的抗癌免疫應答，療效與癌組織的PD-L1表達水平呈正相關關系。一項代號為“IMvigor 210”的Ⅱ期單組臨床試驗顯示，在含鉑類藥物化療方案治療期間或之后出現了疾病進展的的轉移性尿路上皮癌患者接受atezolizumab治療，PD-L1陽性患者的緩解率為26%，而PD-L1陰性患者的緩解率僅為9.5%[ 16]。atezolizumab治療相關的最常見不良反應主要為疲勞、食欲減退、尿路感染、發熱和便秘；15%的患者出現了3 ～ 4級不良反應，4%的患者出現了3 ～ 4級免疫介導的不良反應。

一項代號為“OAK”的臨床研究顯示，局部進展或遠端轉移的NSCLC患者接受atezolizumab和多西他賽治療的總存活期分別為13.8和9.6個月[ 17]；另一項代號為“POPLAR”的臨床研究也顯示，先前接受過系統治療的NSCLC患者接受atezolizumab和多西他賽治療的總存活期分別為12.6和9.7個月，3 ～ 4級不良反應的總發生率分別為11%和39%[ 18]。atezolizumab治療的最常見的不良反應（總發生率≥20%）為疲勞、食欲不振、呼吸困難、咳嗽、惡心、肌骨骼疼痛和便秘。基于這兩項研究數據，2016年10月，美國FDA批準atezolizumab用于治療在含鉑類藥物化療方案治療期間或之后疾病惡化的轉移性NSCLC患者。

3 結語

與傳統化療和分子靶向治療不同，腫瘤免疫治療的目的在于通過激發機體的抗癌免疫反應來殺滅癌細胞。可通過阻斷免疫檢查點重新激活T細胞，其中CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑的療效確切，開啟了腫瘤免疫治療的新時代。更多的免疫檢查點抑制劑正在進行臨床研究，且腫瘤免疫治療與化療、分子靶向治療和放療等的聯合治療方案也在被積極探索中。安全、有效的腫瘤免疫治療藥物對抗癌治療具有重要的意義和作用。

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