聲脈沖輻射力成像技術評價乳腺癌新輔助化療療效的價值研究△

于秋杰，姜智允，孟巍

哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院影像中心，哈爾濱1500810

乳腺癌已成為當今女性發病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，是威脅女性健康的主要疾病。新輔助化療已成為乳腺癌治療的重要組成部分，可降低腫瘤的臨床分期，增加患者的手術機會甚至保乳機會。早期動態評估新輔助化療的療效，能夠使臨床醫師及時修正治療方案，從而指導手術及術后化療方案的選擇，提高患者的生存率。聲脈沖輻射力成像技術（acoustic radiation force impulse，ARFI）是近年來超聲研究的熱點，能夠定量分析感興趣區內組織的彈性，而腫瘤的硬度往往能夠反映其病理進程。本研究應用ARFI技術評價乳腺癌新輔助化療前后腫瘤硬度的變化及與術后病理的關系，旨在探討ARFI技術對乳腺癌新輔助化療療效的評估價值，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2015年2月至2016年12月于哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院經穿刺活檢確診的原發性浸潤性乳腺癌患者42例（共42個病灶），所有患者均為Ⅱb～Ⅲc期，經評價均適宜新輔助化療。排除標準：①妊娠期女性；②未能按化療方案進行治療、依從性差者；③中途更換化療方案者。42例患者均為女性，年齡26～76歲，平均（48.86±8.23）歲。臨床需要進行新輔助化療的患者，經超聲引導下活檢穿刺獲取病理組織，臨床化療方案包括表柔比星+多西他賽（ET）或多西他賽+蒽環類（TA）方案，化療4～8個周期。化療結束后，42例患者均成功施行乳腺癌改良根治術。所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

由2位有經驗的超聲醫師進行圖像采集。儀器采用西門子ACUSON S2000超聲成像系統，安裝有ARFI成像技術軟件，包括聲觸診組織成像（virtual touch tissue imaging，VTI）技術和聲觸診組織量化（virtual touch tissue quantification，VTQ）技術，使用9L4探頭，頻率為4.0～9.0 MHz。

首先行常規超聲檢查，選取乳腺檢查條件，充分暴露雙側乳腺，進行不同切面常規超聲圖像特征的采集和記錄。然后切換至ARFI模式，囑患者吸氣末屏住呼吸，分別采用VTI技術和VTQ技術進行成像。VTI模式下，將探頭固定在腫瘤最大切面，啟動VTI模式，獲得對應的VTI圖像。VTI成像時，取樣框范圍需大于靶腫瘤，周圍包含足夠的正常組織。VTQ模式下，取樣框（固定尺寸0.5 cm×0.6 cm）放置于感興趣區內，按鍵后屏幕上顯示出Vs值，即VTQ值（單位為m/s）。每個位置的VTQ值測量3次，取平均值。當腫瘤很小時，將取樣框置于腫瘤的中央；當腫瘤很大時，取樣框的位置需結合VTI圖像，放置于對應VTI圖像的灰階顏色最深處，但需避開鈣化區。因VTI的灰階圖像由白至黑表示為硬度由軟到硬，因此獲得的剪切波速度VTQ值（彈性值）為感興趣區淋巴結的VTQ最大值。

1.3 療效評價

以Millen-Payne（MP）分級系統作為病理反應的評價依據，將化療前后的病理結果進行對比。Ⅰ級，浸潤性癌組織的數量無明顯變化；Ⅱ級，浸潤性癌組織數量減少比例＜30%；Ⅲ級，浸潤性癌組織數量減少比例為30%～90%；Ⅳ級，浸潤性癌組織數量減少比例＞90%；Ⅴ級，病理未見癌或僅見少量導管內癌或原位癌。其中，Ⅰ～Ⅲ級為組織學非顯著反應（無效），Ⅳ～Ⅴ級為組織學顯著反應（有效）。

通過受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）確定評價新輔助化療有效和無效的VTQ值變化率截點a，VTQ值（彈性值）降低率≥a為有效，VTQ值（彈性值）降低率＜a為無效，VTQ值（彈性值）增加為進展。其中，無效和進展對應組織學非顯著反應，有效對應組織學顯著反應。

1.4 統計學方法

采用SAS 9.2.1軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示。以P＜0.05為差異有統計學意義。采用ROC曲線分析敏感度、特異度及95%CI。利用約登指數（敏感度＋特異度－1）獲取VTQ值變化率評價新輔助化療有效和無效的截點。

2 結果

2.1 病理診斷結果

42例乳腺癌組織中，Ⅰ級4例，Ⅱ級3例，Ⅲ級6例，Ⅳ級23例，Ⅴ級6例，69.05%（29/42）為組織學顯著反應，30.95%（13/42）為組織學非顯著反應。

2.2 乳腺癌新輔助化療療效

本組42例乳腺癌患者，新輔助化療前的VTQ值（彈性值）為5.64 m/s。組織學顯著反應組的VTQ值降低率為29%～87%，組織學非顯著組的VTQ值降低率為8%～33%，通過ROC曲線確定的評價新輔助化療有效和無效的VTQ值變化率診斷界值為 29%（曲線下面積為0.925，95%CI：0.863～0.987），敏感度為91.1%，特異度為83.3%，準確度為87.7%。VTQ值（彈性值）降低率≥29%為有效，VTQ值（彈性值）降低率＜29%為無效，VTQ值（彈性值）增加為進展，其中無效和進展對應組織學非顯著反應，有效對應組織學顯著反應。（圖1）

圖1 新輔助化療前后VTQ值變化率的ROC曲線

2.3 新輔助化療前后組織學非顯著反應組與組織學顯著反應組乳腺癌患者VTQ值的比較

新輔助化療前，組織學非顯著反應組與組織學顯著反應組乳腺癌患者的VTQ值（彈性值）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；新輔助化療后，組織學顯著反應組乳腺癌患者的VTQ值（彈性值）明顯低于化療前，差異有統計學意義（P＜0.01）。（表1）

3 討論

研究顯示，乳腺癌的發病率占全身惡性腫瘤的7%～10%，全世界每年有超過120萬的新增乳腺癌病例，是威脅女性健康的主要疾病[1-2]。目前，最新的乳腺癌治療方案已由術后輔助化療轉向更積極的術前全身化療，即乳腺癌新輔助化療。新輔助化療能夠降低絕大多數乳腺癌患者的臨床分期，從而增加手術機會甚至保乳機會。然而，對于少部分對新輔助化療不敏感或不適應的乳腺癌患者，該方法非但不能達到降低臨床分期的效果，反而增加了手術難度，從而耽誤手術治療時機[3-4]。因此，新輔助化療的療效需要切實有效的方法來進行動態評估，以提高患者的生存率。

表1 新輔助化療前后組織學非顯著反應組與組織學顯著反應組乳腺癌患者VTQ值的比較（m/s，x± s）

腫瘤的硬度與腫瘤進展及癌細胞發生密切相關。新輔助化療的病理基礎：化療后癌細胞常發生變性壞死，細胞排列松散，腺管狀結構多不明顯；乳腺間質成分水腫、壞死，伴有不同程度的纖維化和玻璃樣變性。因此，新輔助化療后腫瘤的硬度降低。Falou等[5]研究發現，新輔助化療有效的乳腺癌患者腫瘤硬度明顯降低，對于新輔助化療不敏感的患者，腫瘤硬度無明顯改變。ARFI技術是近年來發展起來的一種新的彈性成像技術，包括VTI和VTQ技術。ARFI技術可以定量分析感興趣區內組織的彈性，彌補了以往彈性成像只能進行定性或半定量分析的不足。ARFI技術應用的“聲脈沖輻射力”穩定、可控，僅作用于感興趣區，不產生整體位移，可應用于深部組織，并可增加對比度轉化系數[6]。現已應用于多個臟器良惡性腫瘤的鑒別[7-11]，但對乳腺癌新輔助化療療效的評估尚未見報道。

本研究結果顯示，新輔助化療后，乳腺癌組織的硬度降低，組織學顯著反應組的VTQ值降低率為29%～87%，這與手術后病理分析結果一致。但本研究中，有1例患者化療前后的VTQ值比較，差異無統計學意義，而組織病理學結果顯示為組織學顯著反應，分析可能是因為化療前該病灶較軟，化療后彈性降低，但降低幅度即VTQ變化率較小。

ARFI技術測量的VTQ變化率可以較準確地評估乳腺癌新輔助化療的療效，敏感度可達91.1%，而常規超聲測量腫瘤最大徑的變化從而評估新輔助化療的療效存在一定的弊端，不同的操作手法、所取切面及測量亦存在誤差，因此敏感度較低。ARFI技術可通過定量測量殘余腫瘤組織彈性值的變化間接評估癌細胞的殘存率，為乳腺癌新輔助化療的療效評估提供了新方向。

[1]Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2013[J].CACancer J Clin,2013,63(1):11-30.

[2]Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global caner statistics[J].CACancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[3]Cho JH,Park JM,Park HS,et al.Oncologic safety of breastconserving surgery compared to mastectomy in patients receiving neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer[J].J Surg Oncol,2013,108(8):531-536.

[4]Petrelli F,Barni S.Response to neoadjuvant chemotherapy in ductal compared to lobular carcinoma of the breast:a meta-analysis of published trials including 1,764 lobular breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2013,142(2):227-235.

[5]Falou O,Sadeghi-Naini A,Prematilake S,et al.Evaluation of neoadjuvant chemotherapy response in women with locally advanced breast cancer using ultrasound elastography[J].Transl Oncol,2013,6(1):17-24.

[6]McAleavey SA,Menon M,Orszulak J.Shear-modulus estimation by application of spatially-modulated impulsive acoustic radiation force[J].Ultrason Imaging,2007,29(2):87-104.

[7]Meng W,Xing P,Chen Q,et al.Initial experience of acoustic radiation force impulse ultrasound imaging of cervical lymph nodes[J].Eur J Radiol,2013,82(10):1788-1792.

[8]Meng W,Zhang G,Wu C,et al.Preliminary results of acoustic radiation force impulse(ARFI)ultrasound imaging of breast lesions[J].Ultrasound Med Biol,2011,37(9):1436-1443.

[9]Wu S,Cui X,Huang L,et al.Combining virtual touch tissue imaging and BI-RADS may improve solid breast lesion evaluation[J].Breast Care(Basel),2017,12(2):98-101.

[10]Kamble R,Sodhi KS,Thapa BR,et al.Liver acoustic radiation force impulse(ARFI)in childhood obesity:comparison and correlation with biochemical markers[J].J Ultrasound,2016,20(1):33-42.

[11]Esser M,Schneewei? S,Kolb M,et al.Comparison between acoustic radiation force impulse quantification data and perfusion-CT parameters in hepatocellular carcinoma[J].Eur J Radiol,2017,89:215-220.