腦脊液中CA19- 9、CYFRA21- 1及NSE水平變化對腦膜癌病的診斷價值分析

張穎，鄭德文，唐亮，孫朝慶

朝陽市第二醫院1神經內科，2腫瘤內科，3神經外科，4檢驗科，遼寧朝陽1220000

腦膜癌病（meningeal carcinomatosis，MC）是指 由肺癌、胃癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、宮頸癌或黑色素瘤等多種腫瘤細胞侵入人體腦膜所致的一種惡性疾病[1]。MC是惡性腫瘤晚期致死的重要原因之一，臨床表現為腦組織、腦神經和脊髓受損的癥狀[2]。MC的病因很多，不同的病原體引起的腦膜炎常具有相似的臨床表現，因此，對于MC的臨床診斷要求較高。腦脊液細胞學檢查是診斷MC的重要依據，但是腦脊液中的腫瘤細胞存在隨機性，發現腫瘤細胞的陽性率較低[3-4]。本研究旨在探討腦脊液中糖鏈抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、細胞角蛋白19片段（cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）的水平變化對MC患者的診斷價值，為MC的診斷提供科學依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月至2017年1月在朝陽市第二醫院經病理學檢查確診的40例MC患者作為MC組，同期收治的40例結核性腦膜炎（tuberculous meningitis，TBM）患者作為TBM組；對全部患者的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：①患者伴有典型的發熱、頭痛、抽搐、意識改變等腦膜刺激征癥狀；②患者年齡≤69歲；③MC患者的確診依據為CT、MRI及術后病理學檢查，TBM患者的確診依據為腦脊液細菌培養；④患者的各項臨床資料完整。排除標準：①既往具有腦部創傷、腦卒中病史；②合并心、肝、腎疾病；③合并凝血功能障礙；④伴有精神疾病；⑤未經臨床確診。MC組中，男22例，女18例；年齡24～67歲，平均（44.9±14.6）歲；病理分型：腺癌27例，非腺癌13例；疾病類型：肺癌25例，胃癌10例，乳腺癌4例，甲狀腺癌1例。TBM組中，男20例，女20例；年齡24～69歲，平均（46.1±15.2）歲。兩組患者的年齡、性別比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 指標檢測方法

取患者清晨外周靜脈血液4 ml，室溫靜置15 min，于3500 r/min下離心15 min，分離血清后于-80℃冰箱保存待測。取出血清樣本并放置于室溫解凍，使用酶聯免疫吸附試劑盒以及配套的酶標儀測定血清CA19-9、CYFRA21-1、NSE的水平，所用試劑盒均購自合肥萊爾生物科技有限公司，所有實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

根據臨床檢測試劑盒說明書的標準：腦脊液中CA19-9的正常值范圍為0.1～37.0 U/ml，CYFRA21-1的正常值范圍為0.1～4.0 ng/ml，NSE的正常值范圍為 0.1～24.0 U/ml。腦脊液中 CA19-9、CYFRA21-1、NSE三者聯合檢測時，其中，任何一項指標陽性即可判斷為陽性，全部指標均為陰性則為陰性。同時比較兩組患者的腰椎穿刺相關指標：顱內壓、腦脊液細胞總數、腦脊液白細胞計數、腦脊液紅細胞計數、腦脊液葡萄糖水平、腦脊液氯化物水平。

1.3 統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計算診斷學相關指標；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腰椎穿刺相關指標的比較

MC組患者的顱內壓明顯高于TBM組患者，腦脊液細胞總數、白細胞計數、紅細胞計數、葡萄糖水平均明顯低于TBM組患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）；兩組患者的氯化物水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

2.2 腦脊液中CA19- 9、CYFRA21- 1、NSE水平的比較

MC組患者腦脊液中的CA19-9、CYFRA21-1、NSE水平分別為（27.77±18.23）U/ml、（3.11±1.90）ng/ml、（18.82±8.95）U/ml，均明顯高于 TBM 組患者的（5.28±2.37）U/ml、（1.63±0.85）ng/ml、（12.04±6.80）U/ml，差異均有統計學意義（t=7.752、4.497、3.815；P＜0.01）。

2.3 腦脊液中CA19- 9、CYFRA21- 1、NSE水平對MC的診斷價值

腦脊液中CA19-9水平診斷MC的靈敏度為47.50%（19/40），特異度為 57.50%（23/40），漏診率為52.50%（21/40），誤診率為42.50%（17/40）；腦脊液中CYFRA21-1的水平診斷MC的靈敏度為42.50%（17/40），特異度為 50.00%（20/40），漏診率為57.50%（23/40），誤診率為50.00%（20/40）；腦脊液中NSE水平診斷MC的靈敏度為35.00%（14/40），特異度為40.00%（16/40），漏診率為65.00%（26/40），誤診率為60.00%（24/40）；腦脊液中CA19-9+NSE+CYFRA21-1三者聯合診斷MC的靈敏度為77.50%（31/40），特異度為 77.50%（31/40），漏診率為22.50%（9/40），誤診率為22.50%（9/40）。（表2、表3）

表1 兩組患者腰椎穿刺相關指標的比較（x-± s）

表2 腦脊液中CA19- 9、CYFRA21- 1、NSE水平單獨診斷MC的臨床價值

表3 腦脊液中CA19- 9、CYFRA21- 1、NSE聯合診斷MC的臨床價值

3 討論

MC又稱癌性腦膜炎，是惡性腫瘤中樞神經系統轉移的一種特殊分布類型，其臨床表現主要為腦、腦神經、脊神經根受累3組癥狀[5]。MC惡性程度極高，預后差，并且由于其臨床表現缺乏特異性，不同病原體引起的腦膜炎常具有相似的臨床表現，極易造成誤診或漏診。早期診斷及治療是提高MC患者臨床療效和降低MC患者病死率的關鍵，因此，尋找有效的早期診斷癌性腦膜炎方法至關重要。

MC的診斷建立在腦脊液和影像學檢查基礎之上，腦脊液中常見腫瘤標志物是臨床診斷MC的金標準，腦脊液的變化可以反映腦組織損傷的程度[6]。近年來，腫瘤標志物在早期診斷惡性腫瘤方面發揮了越來越重要的作用。腫瘤標志物是機體對腫瘤細胞反應產生的一類物質，一般存在于腫瘤患者的組織、體液和排泄物中[7]。腫瘤標志物能夠反映腫瘤的發生、發展，其動態變化與患者的病情有一定的關系，是顯示治療效果和預后判斷的一項敏感指標；腫瘤標志物也可以作為預測療效的客觀指標，監測腫瘤對治療的反應。多項研究顯示，多種腫瘤標志物聯合檢測有助于提高MC診斷的敏感度和特異度[8-10]。CA19-9、CYFRA21-1、NSE是臨床上的常用腫瘤標志物，但各腫瘤標志物的診斷價值如何，有待進一步深入研究。因此，本研究探討了腦脊液中CA19-9、CYFRA21-1、NSE的水平變化及對MC的診斷價值。

本研究結果顯示，MC組患者腦脊液中的CA19-9、CYFRA21-1、NSE水平均明顯高于TBM組患者，差異均有統計學意義（P＜0.01），提示3種腫瘤標志物對于輔助診斷MC均具有一定的臨床應用價值，可以鑒別MC與TBM患者。各腫瘤標志物對診斷MC的敏感度不同，其中，腦脊液中CA19-9的水平診斷MC的靈敏度最高，達到47.50%，且特異度為57.50%；CYFRA21-1的水平診斷MC的靈敏度為42.50%，特異度為50.00%；NES的水平診斷MC的靈敏度為35.00%，特異度為40.00%；提示CA19-9、CYFRA21-1、NSE對于診斷MC均有一定的臨床應用價值。

生物學標志物是指可客觀測定和評價生理、病理或治療過程特征性的生化指標[11]。CA19-9是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標志物，是目前報道的對胰腺癌敏感度最高的標志物[12]。多種惡性腫瘤均可導致CA19-9水平升高。NSE是神經元和神經內分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶。有研究顯示，NSE水平的變化與腦損傷及腦修復關系密切；在神經內分泌腫瘤中，NSE水平明顯升高，與小細胞肺癌關系密切[13]。本研究顯示，NES的水平鑒別診斷MC的敏感度和特異度均不高，因此，臨床上單獨檢測容易出現誤診，建議與其他腫瘤標志物聯合檢測。非小細胞肺癌相關抗原CYFRA21-1是細胞角蛋白19的可溶性片段，是非小細胞肺癌最有價值的血清腫瘤標志物。研究顯示，CYFRA21-1對鱗狀細胞癌患者的早期診斷、療效觀察、預后監測具有重要意義[14-15]。本研究中，CA19-9、NSE、CYFRA21-1三者聯合診斷MC的靈敏度為77.50%，特異度為77.50%，提示聯合檢測時，隨著檢測項目的增加，靈敏度增加，對于鑒別良惡性病變有很高的臨床應用價值，因此，對于MC患者應用多項腫瘤標志物聯合檢測可以提高診斷率，避免漏診。

綜上所述，通過檢測MC患者腦脊液中的CA19-9、CYFRA21-1、NSE的水平，可早期初步判斷腫瘤腦轉移的發生，對于臨床治療MC具有一定的診斷價值。

[1]郭小肅,趙躍,何俊瑛,等.腦膜癌病的診斷治療進展[J].中國神經精神疾病雜志,2017,43(1):53-56.

[2]林佳才,伍思婷,石強.腦膜癌病患者的臨床表現及影像學特點研究[J].解放軍醫學雜志,2016,41(3):216-220.

[3]李媛媛,何俊瑛,郭小肅,等.腦膜癌病分子靶向治療研究進展[J].中國神經精神疾病雜志,2017,43(3):185-189.

[4]黃濤,彭雍.非典型腦膜瘤的診斷與治療[J].國際神經病學神經外科學雜志,2017,44(1):75-78.

[5]張曉輝,李文良.腦膜轉移癌的研究進展[J].中國腫瘤臨床,2016,43(20):918-921.

[6]張琴琴,何俊瑛,劉鑫,等.腦膜癌病94例臨床分析[J].中國神經精神疾病雜志,2015,41(12):715-719.

[7]An YJ,Cho HR,Kim TM,et al.An NMR metabolomics approach for the diagnosis of leptomeningeal carcinomatosis in lung adenocarcinoma cancer patients[J].Int J Cancer,2015,136(1):162-171.

[8]Gong L,Xiong M,Huang Z,et al.Icotinib might be effective for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis in non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations[J].Lung Cancer,2015,89(3):268-273.

[9]牛軍偉,石強,田成林,等.腦脊液生物學標志物對腦膜癌病與結核性腦膜炎的鑒別意義[J].中華神經醫學雜志,2015,14(8):817-820.

[10]馮陽春,徐怡,黃艷春.聚類和判別分析法在肺癌六種腫瘤標志物診斷中的應用[J].腫瘤防治研究,2015,42(3):266-269.

[11]Peter TE,Emma J,Arvid F,et al.Utility of neuron-specific enolase in traumatic brain injury;relations to S100B levels,outcome,and extracranial injury severity[J].Critical Care,2016,20(1):285.

[12]Stammet P,Collignon O,Hassager C,et al.Neuron-specific enolase as a predictor of death or poor neurological outcome after out-of-hospital cardiac arrest and targeted temperature management at 33°C and 36°C[J].J Am Coll Cardiol,2015,65(19):2104-2114.

[13]Haupt WF,Chopan G,Sobesky J,et al.Prognostic value of somatosensory evoked potentials,neuron-specific enolase,and S 100 for short term outcome in ischemic stroke[J].J Neurophysiol,2016,115(3):1273-1278.

[14]Trapé J,Gurt G,Franquesa J,et al.Diagnostic accuracy of tumor markers cyfra21-1 and ca125 in the differential diagnosis of ascites[J].Anticancer Res,2015,35(10):5655-5660.

[15]Dohmoto K,Hojo S,Fujita J,et al.The role of caspase 3 in producing cytokeratin 19 fragment(CYFRA21-1)in human lung cancer cell lines[J].Int J Cancer,2001,91(4):468-473.