HBV感染與原發(fā)性肝細(xì)胞癌的關(guān)系及臨床意義

于蘭芝，劉艷潔，王彥明

朝陽市中心醫(yī)院檢驗科，遼寧朝陽1220000

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）是臨床常見的惡性腫瘤之一，惡性程度較高，患者的生存期較短[1]，臨床發(fā)現(xiàn)，PHC的發(fā)病率呈逐年升高趨勢，已引起諸多學(xué)者的關(guān)注。大量實驗、流行病學(xué)資料指出，PHC與乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染具有密切的聯(lián)系，但其發(fā)病機制尚未明確。充分了解PHC的發(fā)病原因?qū)μ岣逷HC患者的臨床治療效果、改善患者的預(yù)后具有重要的作用[2]。本研究通過對240例PHC患者與480例健康體檢者進(jìn)行HBV檢測，并采用多因素分析法探討HBV感染與PHC發(fā)生的關(guān)系，探究PHC的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，旨在為臨床治療提供可靠依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2016年12月于朝陽市中心醫(yī)院確診的240例PHC患者作為PHC組，同期480例行健康體檢者作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）》[3]的標(biāo)準(zhǔn)；②HBV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《病毒性肝炎防治方案（2000年版）》[4]中的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他部位的腫瘤疾病；②具有抗病毒治療史；④HIV病毒感染患者。PHC組患者中，男 133例，女 107例；年齡 42～79歲，平均（58.5±12.1）歲。對照組患者中，男286例，女194例；年齡41～79歲，平均（59.0±13.4）歲。兩組患者的年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得患者的知情同意及醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 檢測方法

檢測并比較兩組研究對象的HBV感染陽性率、乙肝表面抗原（HBsAg）、e抗原（HBeAg）、表面抗體（抗 HBs）、e抗體（抗 HBe）、核心抗體（抗HBc）。

全部患者均在清晨8點抽取空腹肘靜脈血3 ml，于12 000 r/min下離心10 min，離心半徑為40 cm，提取上清液，保存至-20℃待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗雙抗體夾心法（ELISA法）檢測血清HBV水平，ELISA試劑盒購于杭州艾康生物技術(shù)有限公司。再采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）法檢測HBV-DNA定量，試劑盒由深圳匹基生物工程有限公司提供，實驗步驟均嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用非條件Logistic回歸分析法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HBV感染情況的比較

PHC組患者的HBV感染陽性率、HBsAg陽性率、HBeAg陽性率、抗HBe陽性率、抗HBc陽性率均明顯高于對照組，抗HBs陽性率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組研究對象HBV感染情況的比較[ n（%）]

2.2 HBV感染與PHC發(fā)病的單因素分析

PHC組與對照組患者的年齡、性別、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、高血脂史、丙型肝炎感染史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；PHC組與對照組患者的PHC家族史、飲酒史比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

2.3 HBV感染與PHC發(fā)病的多因素分析

經(jīng)非條件Logistic回歸分析顯示：有PHC家族史、有飲酒史、合并HBV感染是人群發(fā)生PHC的獨立危險因素（P＜0.05）。（表3）

3 討論

PHC是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其源于肝臟上皮組織，早期癥狀較為隱匿，其具有進(jìn)展快、侵襲性強、預(yù)后差的特點，對患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅[5]。臨床發(fā)現(xiàn)，HBV感染是PHC發(fā)病的重要因素，HBV也被稱為乙肝病毒，屬于DNA病毒類型，其傳染途徑為血液、性、母嬰等，臨床若不及時切斷傳播源頭，則會加重病情，進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化、肝癌[6-7]。早期診斷、早期治療可有效預(yù)防PHC患者病情的加重，有利于改善PHC患者的預(yù)后[8]。

表2 HBV感染與PHC發(fā)病的單因素分析[ n（%）]

表3 HBV感染與PHC發(fā)病的多因素分析

PHC的發(fā)生、發(fā)展與HBV感染具有高度相關(guān)性，HBV感染誘發(fā)PHC發(fā)病的機制主要有以下3種：①HBV復(fù)制會啟動致癌機制，病毒DNA整合插入腫瘤抑制基因中，增加肝細(xì)胞癌變的可能性[9]；②病毒DNA整合會刺激反式激活因子蛋白，使肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化[10]；③分子生物學(xué)研究指出，經(jīng)慢性壞死性肝病誘發(fā)細(xì)胞發(fā)生惡變，而患者機體伴有的炎性反應(yīng)將產(chǎn)生大量致突變活性氧族從而導(dǎo)致細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化，使得抑癌基因突變，細(xì)胞增生與分化的調(diào)節(jié)失控，最終導(dǎo)致細(xì)胞分裂、惡變[11]。乙肝感染的不同類型對PHC的影響不同，HBsAg、HBeAg為HBV感染、病毒復(fù)制的標(biāo)志物，其中，HBeAg的出現(xiàn)表明患者機體內(nèi)HBV復(fù)制水平升高，且傳染性較強，是肝內(nèi)HBV活躍的重要證據(jù)。HBeAg作為一種免疫耐受因子，缺失后會破壞機體免疫耐受，引發(fā)炎性活動[12]；同時該因子也是細(xì)胞毒性T細(xì)胞的靶抗原，肝細(xì)胞膜的缺失會阻礙宿主免疫對病毒的清除，引起染色體不穩(wěn)定，誘發(fā)感染，使肝細(xì)胞增生，肝臟發(fā)生纖維化，增加發(fā)生惡變的危險性[13]。本研究中，PHC組患者的HBV感染陽性率、HBsAg陽性率、HBeAg陽性率、抗HBe陽性率、抗HBc陽性率均明顯高于對照組，抗HBs陽性率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），表明HBV感染與PHC發(fā)病密切相關(guān)。

肝癌家族史作為PHC的發(fā)病因素之一，其原因可能與遺傳因素或HBV感染具有家族聚集性相關(guān)。PHC具有隱匿進(jìn)展的特點，臨床應(yīng)高度警惕HBV攜帶者，采取積極有效的措施切斷HBV傳播，控制HBV傳染源，同時對易感人群進(jìn)行預(yù)防性疫苗接種[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，PHC組與對照組患者的PHC家族史、飲酒史比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示家族史、乙醇也可能參與PHC的發(fā)生、發(fā)展。

為進(jìn)一步明確HBV感染與PHC發(fā)病的關(guān)系，本研究經(jīng)非條件Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，有PHC家族史、有飲酒史、合并HBV感染是發(fā)生PHC的獨立危險因素（P＜0.05），這提示HBV感染是PHC的主要病原學(xué)因素，臨床應(yīng)定期檢測HBV水平，對PHC的診斷、治療、預(yù)后判斷均具有重要意義。

關(guān)于HBV感染與PHC關(guān)系的研究，以往文獻(xiàn)僅僅對比分析了PHC與健康體檢者的HBV感染情況，而本研究的創(chuàng)新性為在此基礎(chǔ)上增加了PHC的各因素分析、HBV感染與PHC發(fā)病的多因素分析，更加全面、具體地展現(xiàn)出HBV與PHC的密切關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)合并HBV感染會增加人群PHC的發(fā)病風(fēng)險，因此，臨床應(yīng)高度重視HBV感染攜帶者，并需提高人們對PHC的認(rèn)識，積極預(yù)防、控制HBV感染，限酒戒酒，以減少PHC的發(fā)生。但本研究因樣本量有限，其結(jié)論缺乏客觀性，仍需要多樣本、多中心的論證加以確認(rèn)。

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