HE 4、OPN、MSLN水平對上皮性卵巢癌的診斷價值

趙玉芝，蔡大軍，李元昆，張霞

鄭州大學第二附屬醫院婦產科，鄭州4500030

流行病學研究顯示，卵巢癌的臨床預后較差，病死率相對較高，生存預后指標較低[1]。卵巢癌的診斷較為困難，早期多無明顯的特異性癥狀，中晚期可表現為腹脹。現階段臨床上主要采用盆腔超聲評估早期卵巢病變的發生風險，但單純盆腔超聲檢查或聯合腫瘤標志物檢測的靈敏度仍較低，特別是對于漿液性腺癌和黏液性腺癌等較為多見的惡性腫瘤，其診斷的一致性較低。研究表明，在卵巢癌早期及腫瘤浸潤的過程中，人附睪分泌蛋白4（human epididymal secretory protein 4，HE4）、骨橋蛋白（osteopontin，OPN）及間皮素（mesothelin，MSLN）釋放入血明顯增加[2-3]。本研究旨在探討HE4、OPN、MSLN在上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）患者血清中的表達水平及臨床意義，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2014年6月至2016年12月于鄭州大學第二附屬醫院確診的100例EOC患者（EOC組）、60例卵巢良性上皮腫瘤患者（良性組）和60例健康女性體檢者（健康組）為研究對象。納入標準：①EOC及卵巢良性上皮腫瘤患者均經術后組織病理學檢查證實；②年齡18～69歲；③EOC及卵巢良性上皮腫瘤患者在標本采集前均未接受過放療或化療。排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤者；②曾接受過放療或化療者；③近期接受過內分泌治療者；④伴有甲狀腺功能疾病者。EOC組100例，年齡38～67歲，平均（53.4±10.5）歲；根據國際婦產科聯盟（FIGO）分期標準：Ⅰ期22例，Ⅱ期27例，Ⅲ期34例，Ⅳ期17例；漿液性囊腺癌57例，黏液性囊腺癌32例，卵巢子宮內膜樣癌11例。良性組60例，年齡34～68歲，平均（51.2±12.0）歲；漿液性囊腺瘤34例，黏液性囊腺瘤22例，其他4例。健康組60例，年齡41～69歲，平均（55.0±11.0）歲。3組研究對象的年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。所有研究對象均對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

入院后24 h內常規采集患者肘部靜脈血3 ml，加入枸櫞酸鈉抗凝劑2 ml，1000 rpm離心5 min（離心半徑為10 cm）。HE4、OPN、MSLN檢測試劑盒均購自羅氏公司，全自動生化分析儀購自南京凱基生物科技有限公司。采用全自動生化分析儀檢測血清HE4、OPN、MSLN的表達水平。HE4＞70.0 pmol/ml為陽性，OPN＞65.0 ng/ml為陽性，MSLN＞1.80 nmol/L為陽性。

1.3 統計學方法

采用SPSS 16.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清HE 4、OPN、MSLN水平的比較

EOC組患者的血清HE4、OPN、MSLN水平均高于良性組和健康組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；良性組和健康組的血清HE4、OPN、MSLN水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

2.2 血清HE 4、OPN、MSLN水平對EOC的診斷價值

血清HE4正確診斷EOC患者74例，診斷臨界值為70.0 pmol/ml，靈敏度為74.00%（74/120），特異度為81.67%（98/120）；血清OPN正確診斷EOC患者79例，診斷臨界值為65.0 ng/ml，靈敏度為79.00%（79/100），特異度為85.00%（102/120）；血清MSLN正確診斷EOC患者76例，診斷臨界值為1.80 nmol/L，靈敏度為76.00%（76/100），特異度為87.50%（105/120）；血清OPN+HE4+MSLN正確診斷卵巢癌患者92例，診斷靈敏度為92.00%（92/100），特異度為90.83%（109/120），漏診率為8.00%（8/100），誤診率為9.17%（11/120），曲線下面積（AUC）為0.916。（表2～表4）

3 討論

卵巢癌病情進展迅速，常導致淋巴結和血行轉移，致使病死率明顯上升，臨床上多采取手術、化療、放療等綜合治療措施。但卵巢癌初始治療后臨床緩解率較低，5年生存率和近期臨床治療效果無明顯改善。因此，研究卵巢癌患者血清腫瘤標志物的表達水平，對提高卵巢癌的早期診斷率具有重要意義。

OPN蛋白可以激活腫瘤相關信號通路（如PI3K/AKT、p53、p16），加劇多種信號通路的交聯式激活作用，促進患者體內卵巢上皮細胞交界性病變或惡性病變的發生[4-5]。同時，OPN蛋白能夠影響卵巢癌膜表面糖蛋白配體的活性，降低癌細胞間的黏附能力，為卵巢癌上皮細胞的轉移提供條件[6]。HE4是卵巢癌上皮細胞增殖或低分化過程中釋放的糖蛋白，其表達水平的提高往往提示卵巢癌細胞的異常增殖及侵襲等病理過程[7-8]，特別是在卵巢漿液性癌或黏液性癌中，HE4的高表達能夠促進卵巢癌細胞對血管內皮的黏附能力，增加卵巢癌的轉移風險[9-10]。MSLN是細胞間質的重要組成成分，能夠通過促進卵巢癌細胞間的信號傳遞，增加癌細胞對卵巢皮質層基底膜組織的浸潤，并增加癌細胞對盆腔內臟器的侵襲風險[11-12]。

本研究發現，EOC組患者的血清HE4、OPN、MSLN水平均高于良性組和健康組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；良性組和健康組的血清HE4、OPN、MSLN水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。提示HE4、OPN、MSLN可能參與卵巢癌的發生和發展，對卵巢良惡性腫瘤具有較好的鑒別診斷價值。HE4、OPN、MSLN高表達促進卵巢癌發生和發展的機制：①HE4高表達能夠影響卵巢癌細胞增殖調控的反饋機制，增強癌細胞轉錄，促進癌細胞擴散；②OPN高表達能夠為癌細胞對淋巴結內皮細胞或者血管內皮細胞的黏附提供基礎；③MSLN高表達加劇了癌細胞對腹膜或者漿膜層的浸潤風險。董慧敏等[13]探討了72例卵巢漿液性囊腺癌患者的血清學指標，結果發現，HE4平均上升幅度可達45%以上，且70%～75%的卵巢癌患者均有不同程度的HE4升高。研究表明，HE4、OPN、MSLN對卵巢癌具有一定的診斷價值，其靈敏度和特異度均可達70%～80%[14]，但仍存在一定的漏診率或誤診率，這主要與不同的血清學指標對不同類型的卵巢癌的特異性標志作用不一有關，也與部分卵巢癌患者的病情處于早期，血清學腫瘤標志物的升高并不明顯有關。本研究發現，HE4、OPN、MSLN聯合檢測較單一指標檢測的靈敏度和特異度均提高，可為EOC的早期篩查提供依據。

表2 血清HE 4、OPN、MSLN對EOC的診斷價值

表3 血清HE 4+OPN+MSLN對EOC的診斷價值

表4 血清HE 4、OPN、MSLN單獨及聯合診斷EOC的臨床價值

綜上所述，血清OPN+HE4+MSLN聯合檢測對EOC具有較高的診斷價值，較單一指標檢測提高了診斷的靈敏度和特異度，可為臨床中卵巢癌的篩查提供依據。

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