PD- 1單抗治療21例惡性腫瘤晚期患者安全性和療效的臨床觀察

武馨，朱文婷，張曉紅，陳書(shū)長(zhǎng)#，吳秉英

1北京恒和中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，北京100005

2香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院，香港 9990770

腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的多種細(xì)胞表面攜帶免疫檢測(cè)點(diǎn)的受體和配體，可以抑制T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用。免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制藥程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）單抗可以解除此類靶點(diǎn)對(duì)T細(xì)胞活性的負(fù)性調(diào)控作用，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用[1-2]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，PD-1單抗在多種腫瘤的治療中均有效，包括非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、尿路上皮細(xì)胞癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、卵巢癌、三陰性乳腺癌以及錯(cuò)配修復(fù)缺陷直腸癌等[3-7]，并且已經(jīng)進(jìn)入非小細(xì)胞肺癌一線治療方案。本研究通過(guò)分析經(jīng)PD-1單抗治療的惡性腫瘤患者的療效，初步評(píng)價(jià)PD-1單抗治療的安全性和有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年10月至2017年10月于北京恒和中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院采用PD-1單抗治療的21例接受過(guò)手術(shù)、放化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，其中11例患者采用Nivolumab（Nivo）治療，10例患者采用Pembrolizumab（Pem）治療。所有患者均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)病理檢查確診為晚期惡性腫瘤，并且均經(jīng)CT或MRI檢查證實(shí)有可評(píng)價(jià)的客觀病灶。Nivo治療患者的中位年齡為65.1歲，男9例，女2例；Pem治療患者的中位年齡為57.5歲，男7例，女3例，詳見(jiàn)表1。

表1 21例經(jīng)Nivo治療與Pem治療患者的臨床資料

1.2 藥品來(lái)源與治療方法

患者自購(gòu)PD-1單抗于中國(guó)香港，于北京恒和中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科接受治療。

21例晚期惡性腫瘤患者中，11例患者采用Nivo治療，其中1例肝癌患者采用PD-1單抗聯(lián)合樂(lè)伐替尼治療，其他10例患者均采用PD-1單抗單藥治療，200 mg靜脈滴注，每2周1次；10例患者采用Pem治療，其中1例前列腺癌患者采用PD-1單抗聯(lián)合阿比特龍治療，1例乳腺癌合并宮頸癌患者采用PD-1單抗聯(lián)合依維莫司、依西美坦治療，1例惡性纖維組織瘤患者采用PD-1單抗聯(lián)合帕唑帕尼治療，其他7例患者均采用PD-1單抗單藥治療，150 mg靜脈滴注，每3周1次。

1.3 觀察指標(biāo)

患者接受PD-1單抗靜脈滴注后，每周復(fù)查血常規(guī)，每2周復(fù)查1次肝腎功能和電解質(zhì)，定期復(fù)查CT或MRI及腫瘤標(biāo)志物，詳細(xì)記錄治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 療效與不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)方法

評(píng)估應(yīng)用PD-1單抗時(shí)間＞2個(gè)月患者的療效與不良反應(yīng)。根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%；根據(jù)NCI-CTC 4.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，從輕到重分為1～4級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

2.1.1 Nivo療效采用Nivo治療的11例患者中，10例采用PD-1單抗單藥治療，其中2例患者（膀胱尿路上皮細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤各1例）于治療1個(gè)月內(nèi)因原發(fā)腫瘤進(jìn)展、病情加重而死亡，其他8例治療時(shí)間≥3個(gè)月的患者，療效評(píng)估為CR 0例、PR 3例（膀胱尿路上皮細(xì)胞癌、腎尿路上皮細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌各1例）、SD 5例（膀胱尿路上皮細(xì)胞癌、腎尿路上皮細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、腎透明細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌各1例）、PD 0例；1例肝癌患者采用PD-1單抗聯(lián)合樂(lè)伐替尼治療3個(gè)月，療效評(píng)估為SD。

2.1.2 Pem療效采用Pem治療的10例患者中，7例采用PD-1單抗單藥治療，其中1例肺滑膜肉瘤患者于治療1個(gè)月內(nèi)自行停藥，1例子宮頸癌患者于治療1個(gè)月內(nèi)因原發(fā)腫瘤進(jìn)展、病情加重而死亡，其他5例治療時(shí)間≥3個(gè)月的患者，療效評(píng)估為CR 0例、PR 1例（非小細(xì)胞肺癌）、SD 3例（肝膽管細(xì)胞癌、結(jié)腸腺癌合并子宮內(nèi)膜癌、惡性胸腺瘤各1例）、PD 1例（非小細(xì)胞肺癌）。3例聯(lián)合用藥患者中，1例前列腺癌患者采用PD-1單抗聯(lián)合阿比特龍治療3個(gè)月，療效評(píng)價(jià)為PD；1例乳腺癌合并宮頸癌患者采用PD-1單抗聯(lián)合依維莫司、依西美坦治療2個(gè)月，療效評(píng)價(jià)為PD；1例惡性纖維組織瘤患者采用PD-1單抗聯(lián)合帕唑帕尼治療3個(gè)月，療效評(píng)價(jià)為SD。

2.1.3 疾病控制率與生存率采用PD-1單抗單藥治療3個(gè)月的患者中，Nivo治療的疾病控制率為100%（8/8），Pem治療的疾病控制率為80%（4/5）；PD-1單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療（前列腺癌、乳腺癌合并宮頸癌各1例）的疾病控制率為0（0/2），PD-1單抗聯(lián)合靶向治療（肝癌、惡性纖維組織瘤各1例）的疾病控制率為100%（2/2）。除3例患者于治療1個(gè)月內(nèi)死亡和1例患者于治療1個(gè)月內(nèi)停藥外，其他17例患者的2個(gè)月生存率為100%。6例患者無(wú)進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）為2～10個(gè)月。7例患者治療有效，仍在持續(xù)用藥治療中。

2.1.4 典型病例根據(jù)患者對(duì)PD-1單抗治療反應(yīng)情況列舉2例病例。

病例1，患者男，74歲。2016年5月于北京協(xié)和醫(yī)院確診（左下肺）鱗癌，行亞氦刀局部治療，術(shù)后未行放化療。2017年4月于北京協(xié)和醫(yī)院復(fù)查正電子發(fā)射斷層-X線計(jì)算機(jī)斷層組合系統(tǒng)（positron emission tomography-computer tomography，PET-CT）提示：左下肺復(fù)發(fā)，雙肺門和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2017年5月開(kāi)始Nivo治療，PD-1單抗200 mg靜脈滴注，每2周1次，共8次。該患者治療7次后，CT檢查可見(jiàn)1個(gè)可測(cè)量病灶直徑比用藥前縮小了40%，肺門和縱隔淋巴結(jié)不可測(cè)量病灶無(wú)明顯變化，詳見(jiàn)圖1，故療效評(píng)估為PR。目前該患者仍在繼續(xù)治療中。

圖1 肺鱗癌患者Nivo治療前后左下肺CT圖像對(duì)比

病例2，患者男，70歲。2013年10月于北京腫瘤醫(yī)院行右腎切除術(shù)，病理檢查確診為腎盂高級(jí)別尿路上皮細(xì)胞癌，術(shù)后給予膀胱灌注化療和靶向治療。2016年10月于北京協(xié)和醫(yī)院復(fù)查胸部CT顯示：右肺有2個(gè)轉(zhuǎn)移灶。2016年10月27日采用Nivo治療，PD-1單抗200 mg靜脈滴注，每2周1次，治療6次后停藥，未予其他治療。治療期間腹腔小淋巴結(jié)不可測(cè)量病灶無(wú)明顯變化，用藥3個(gè)月查CT可見(jiàn)右上肺病灶消失，右下肺病灶明顯縮小，2個(gè)可測(cè)量病灶長(zhǎng)徑和比治療前縮小了41.4%，療效評(píng)估為PR；停藥1個(gè)月復(fù)查CT可見(jiàn)右下肺病灶較前增大了26.8%，考慮PD；停藥3個(gè)月復(fù)查療效仍為PD；但停藥5個(gè)月復(fù)查CT可見(jiàn)右下肺病灶較前次PR時(shí)又縮小了7.1%，考慮之前可能存在假性進(jìn)展；直至停藥7個(gè)月復(fù)查CT可見(jiàn)右下肺病灶明顯增大，較前次復(fù)查CT時(shí)增大了23.6%，考慮PD，與基線值比較，病灶長(zhǎng)徑和縮小了32.9%，總療效評(píng)估為PR。該患者右下肺病灶變化情況詳見(jiàn)圖2。

2.2 不良反應(yīng)

本研究中常見(jiàn)的不良反應(yīng)多為1～2級(jí)，多在治療1～2個(gè)月發(fā)生，主要表現(xiàn)為疲乏（10例）、皮疹（7例）、消化道反應(yīng)（惡心3例，便秘3例，嘔吐2例，腹瀉2例）；3級(jí)以上不良反應(yīng)2例，1例為疲乏合并皮質(zhì)醇功能減退及甲狀腺功能減退，1例為疲乏合并肌酸激酶明顯升高。4例聯(lián)合用藥患者中，2例患者無(wú)明顯不良反應(yīng)；1例前列腺癌患者采用Pem聯(lián)合內(nèi)分泌治療，出現(xiàn)1級(jí)發(fā)熱、1級(jí)皮疹；1例惡性纖維組織瘤采用Pem聯(lián)合帕唑帕尼治療，出現(xiàn)2級(jí)發(fā)熱、2級(jí)皮疹、2級(jí)疲乏、2級(jí)凝血功能異常、1級(jí)肝功能異常、1級(jí)甲狀腺功能減退。未見(jiàn)肺部不良反應(yīng)。21例患者不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)情況詳見(jiàn)表2。

3 討論

圖2 尿路上皮細(xì)胞癌患者Nivo治療前后右下肺CT圖像對(duì)比

隨著一系列免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制藥的問(wèn)世，晚期惡性腫瘤患者的免疫治療不斷開(kāi)拓新的研究方向，藥物的不良反應(yīng)大多較輕，耐受性好，國(guó)外已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤治療，其中Nivo治療和Pem治療問(wèn)世較早，應(yīng)用較廣。本研究回顧性分析了2016年10月至2017年10月北京恒和中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科晚期惡性腫瘤患者采用PD-1單抗治療的近期療效和不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌和尿路上皮細(xì)胞癌中PD-1單抗的療效較好，對(duì)其他腫瘤晚期患者也有一定的療效。這個(gè)結(jié)果與國(guó)外文獻(xiàn)相符[3-8]。但有研究報(bào)道，病情危重或伴嚴(yán)重感染等情況的晚期腫瘤患者療效欠佳，可能與晚期或合并嚴(yán)重感染的腫瘤患者的免疫系統(tǒng)不能對(duì)腫瘤產(chǎn)生相應(yīng)的免疫應(yīng)答有關(guān)[9]，提示終末期體力狀態(tài)評(píng)分（performance status，PS）高或有感染等嚴(yán)重并發(fā)癥的患者療效差或不宜應(yīng)用。

本研究中不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為疲乏（10例）、皮疹（7例）、消化道反應(yīng)（惡心3例，便秘3例，嘔吐2例，腹瀉2例）。Naidoo等[10]總結(jié)了各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)情況，Nivo治療中PD-1單抗單藥的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為疲乏、皮疹，分別占總不良反應(yīng)的13%～33%、9%～22%；Pem治療中PD-1單抗單藥的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為疲乏、皮疹，分別占總不良反應(yīng)的19%～35%、8%～24%。少部分患者出現(xiàn)疲乏，可歸因?yàn)榧谞钕俟δ軠p退。Valecha等[6]指出單獨(dú)應(yīng)用PD-1／PD-L1出現(xiàn)甲狀腺功能減退的概率為1%～6%。本研究中1例3級(jí)疲乏患者就是合并了亞臨床甲狀腺功能減退以及皮質(zhì)醇功能減退，該患者甲狀腺功能異常為一過(guò)性改變，未經(jīng)處理，后期復(fù)查恢復(fù)正常，疲乏也降至1級(jí)。另有1例胸腺瘤合并肌無(wú)力的患者因用藥后肌無(wú)力癥狀加重，乙酰膽堿受體抗體升高且肌酸激酶升高至4級(jí)而停藥。Kimura等[11]報(bào)道了1例惡性黑色素瘤患者接受Nivo治療后出現(xiàn)重癥肌無(wú)力和肌炎，也出現(xiàn)乙酰膽堿受體抗體升高且肌酸激酶升高，對(duì)此例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后的骨骼肌、黑色素瘤病理組織進(jìn)行了T細(xì)胞受體分析，考慮在肌肉組織中出現(xiàn)了強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肌炎和肌無(wú)力的發(fā)生。這提示少數(shù)患者應(yīng)用過(guò)程中因?yàn)槊庖叻磻?yīng)出現(xiàn)肌無(wú)力。同時(shí)有報(bào)道顯示部分患者伴有肌酸激酶的升高[12-13]。本研究中胸腺瘤患者應(yīng)用大劑量的潑尼松和人免疫球蛋白后肌無(wú)力情況逐漸好轉(zhuǎn)，肌酸激酶水平降至正常，乙酰膽堿抗體受體明顯降低。目前此類報(bào)道較少，發(fā)生重癥肌無(wú)力的機(jī)制尚不明確。Davies和Duffield[14]認(rèn)為，有自身免疫系統(tǒng)病史的患者在免疫治療中可能出現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)的不良反應(yīng)，使病情加重。本研究中胸腺瘤患者的情況亦提示合并自身免疫系統(tǒng)疾病的患者應(yīng)用PD-1單抗治療尤需謹(jǐn)慎。本研究中聯(lián)合用藥的4例患者未出現(xiàn)3級(jí)以上的不良反應(yīng)，國(guó)外也有報(bào)道顯示PD-1單抗聯(lián)合放化療安全性較好[15-18]，PD-1單抗聯(lián)合CTL4單抗可以增加3級(jí)以上不良反應(yīng)的發(fā)生率[19-20]，目前PD-1合并靶向治療的安全性數(shù)據(jù)仍在試驗(yàn)中，尚待完善。

表2 不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)

綜上所述，晚期惡性腫瘤患者的預(yù)后極差，PD-1單抗是部分患者可選用的有效藥物之一，現(xiàn)中國(guó)正在開(kāi)展大規(guī)模的臨床研究以進(jìn)一步證實(shí)PD-1單抗的療效和安全性，探討其最佳治療劑量、療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物和最佳聯(lián)合用藥模式。

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