DOS方案新輔助化療治療局部晚期胃癌的療效及安全性研究

梁華，李春艷，張海梅，王俊杰，劉武，孫哲玉，徐燕，韓淑紅#

青島市中心（腫瘤）醫院1腫瘤內一科，2放療科，3婦瘤科，4腫瘤放二科，山東青島2660000

胃癌早期臨床癥狀不明顯常被人們忽視，多數胃癌患者在就診時已處于中晚期，單純手術治療的療效并不理想，術后容易出現轉移與復發，患者總體預后情況較差[1]。新輔助化療在局部晚期胃癌（T3～4N0～3M0）的治療中已被臨床普遍采用。近年來對胃癌新輔助化療的相關研究很多，且已形成了初步的共識，但仍然沒有標準的、統一的化療方案[2-3]。本研究對奧沙利鉑+替吉奧（SOX）與多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧（DOS）方案新輔助化療治療局部晚期胃癌的有效性、安全性及手術情況進行探討，旨在為患者的臨床治療提供一些新的思路，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2014年6月至2016年6月于青島市中心（腫瘤）醫院接受治療的局部晚期胃癌患者78例。納入標準：①年齡＜70歲；②化療前均經過胃鏡檢查和病理學檢查確診為局部晚期胃癌；③均無肺、肝、腎等器官轉移；④均可以耐受手術切除與藥物化療；⑤骨髓、心、腎和肺功能均無異常；⑥預計生存時間＞3個月；⑦入組前均未接受化療、放療等抗腫瘤治療。所有患者入院后均行腹部CT、血常規、生化、胸部X線片、腫瘤標志物和心電圖等常規檢查，排除化療和手術禁忌證，化療前后均行影像學檢查用以評價治療效果。根據隨機數字表法將患者隨機分為A組和B組，每組各39例。兩組患者的年齡、性別、臨床分期等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究經本院倫理委員會批準通過，所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線資料[ n（%）]

1.2 治療方法

A組患者接受奧沙利鉑+替吉奧方案化療，具體方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注d 1，替吉奧（劑量根據體表面積計算：體表面積＜1.25 m2，每次40 mg；體表面積為1.25～1.50 m2，每次50 mg；體表面積＞1.5 m2，每次60 mg）口服bid d 1～14，每21 d為一個治療周期。B組患者接受多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧方案化療，具體方案：多西他賽60 mg/m2，靜脈滴注d 1，奧沙利鉑100 mg/m2，靜脈滴注d 2，替吉奧（劑量同A組）口服bid d 1～10，每21 d為一個治療周期。兩組患者每個治療周期結束后均評價不良反應發生情況，每兩個治療周期結束后均評價療效，化療3～4個周期后行手術治療，所有患者術后均隨訪6個月。

1.3 觀察指標及評價標準

依據RECIST 1.1腫瘤評價標準[4]對新輔助化療的療效進行評價，分為進展（PD）、穩定（SD）、部分緩解（PR）、完全緩解（CR），總有效率=（PR+CR）例數/總例數×100%。依據WHO抗癌藥物急性不良反應標準[5]將不良反應劃分為0～4級。采用Dworak腫瘤消退分級標準（tumor regression grading，TRG）[6]，對手術后患者的病理情況進行評價。Dworak分級體系主要通過病理標本中有生機的腫瘤細胞數量和組織纖維變性程度來判定，共分為5級：TRG4，完全消退，標本中無有生機的腫瘤細胞被觀察到，僅觀察到組織纖維變性；TRG3，明顯消退，＞50%的腫瘤細胞出現退行性改變，并伴有明顯的腫瘤組織纖維變性；TRG2，中度消退，觀察到26%～50%腫瘤組織發生明顯纖維變性；TRG1，腫瘤組織基本上未發生形態學上的改變，觀察到≤25%的腫瘤組織發生明顯纖維變性；TRG0，無消退發生。本研究將TRG0～2級視為新輔助化療不敏感，TRG3～4級視為新輔助化療敏感。使用羅氏CobasE601電化學發光分析儀檢測患者治療前后血清中癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）及CA19-9的表達水平。

1.4 統計學分析

使用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；單項的有序資料組間比較采用秩和檢驗；計數資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 新輔助化療的療效比較

新輔助化療后，B組患者的治療總有效率為74.36%，高于A組患者的51.28%，差異有統計學意義（χ2=4.446，P=0.035）。（表2）

表2 兩組患者新輔助化療的療效[ n（%）]

2.2 新輔助化療后不良反應發生率的比較

新輔助化療后，兩組患者均有肝功能異常、骨髓抑制、周圍神經炎和消化道反應發生，兩組患者的各不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者新輔助化療后不良反應發生率的比較[ n（%）]

2.3 手術情況及術后不良反應發生情況的比較

手術后，A組患者中肺部感染者3例，腹腔感染者2例，心律失常者1例；B組患者中肺部感染者2例，切口感染者2例。兩組患者術后均無嚴重不良反應發生，如大出血、腸梗阻、吻合口瘺等。兩組患者的術后不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。B組患者R0切除率為87.18%，高于A組患者的64.10%，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者的手術方式、術后病理分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者手術情況的比較[ n（%）]

2.4 患者的生存情況

截至隨訪結束，兩組患者均無死亡，生存率為100%。

2.5 術后病理反應率的比較

A組化療敏感者共12例，術后病理反應率為30.77%（12/39）；B組化療敏感者共21例，術后病理反應率為53.85%（21/39）；A組的術后病理反應率低于B組，差異有統計學意義（χ2=4.255，P=0.039）。（表5）

表5 兩組患者的術后病理反應率[ n（%）]

2.6 治療前后血清中CEA、CA19- 9表達水平的比較

治療后，兩組患者血清中CEA、CA19-9的表達水平均較本組治療前下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后B組患者血清中CEA、CA19-9的表達水平均低于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表 6）

表6 治療前后兩組患者血清中CEA、CA19- 9表達水平的比較（x-± s）

3 討論

MAGIC研究驗證了新輔助化療對延長局部晚期胃癌患者的遠期生存時間及提高根治性手術切除率均有獲益，并且安全性較好，為新輔助化療在局部晚期胃癌中的使用奠定了基礎[7-8]。法國的相關學者進一步對比了單純手術與新輔助化療后手術治療局部晚期胃癌的療效，結果表明接受新輔助化療后手術治療的患者的5年生存率及手術R0切除率均明顯高于接受單純手術治療的患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）[9]。

多西他賽為半合成紫杉烷類抗腫瘤藥物，能夠改善晚期胃癌患者的生存時間與疾病緩解率，同時不良反應可以耐受[10-12]。Biffi等[13]研究顯示，對局部晚期胃癌患者在手術前進行以多西他賽為基礎的新輔助化療，可以有效提高R0切除率，同時不增加手術并發癥的發生。奧沙利鉑為最新的鉑類藥物，具有抗瘤譜廣、毒性低和水溶性高等優勢，相對于傳統的化療藥物順鉑，奧沙利鉑具有更好的細胞毒作用且腎毒性較輕，患者的消化道反應也比較輕，對順鉑耐藥腫瘤細胞也同樣有效[14-15]。MAGIC研究顯示，接受含奧沙利鉑的新輔助化療的局部晚期胃癌患者的耐受性較好，在化療2～3個周期時發生3～4級不良反應的比例較少。本研究觀察到由多西他賽和奧沙利鉑聯用并聯合消化道基石類藥物——替吉奧組成的DOS方案，與傳統的SOX方案相比，對不能進行手術切除的局部晚期胃癌患者，耐受性較好，治療效果更為確切。本研究由于樣本量小，且方案對長期生存率方面的影響還需要進一步的觀察，因此針對以上兩個問題還需要做以下改進：增加樣本含量；對新輔助化療的患者進行嚴格評估，盡量避免由于手術者的原因所造成的不良反應的發生；完善患者隨訪制度和正規手術后的輔助化療。

綜上所述，新輔助化療方案對局部晚期胃癌患者的療效明顯，患者出現的不良反應都在可接受范圍內，DOS方案在R0切除率和化療有效率方面優于SOX方案。

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