肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱術后不同化療給藥途徑療效分析

張道秀，趙會平，高麗娜，尹翠，高宛生

鄭州大學第一附屬醫院泌尿外科，鄭州 450052

膀胱癌是最常見的泌尿系統惡性腫瘤，由于其生物學特征不典型，早期診斷困難，在確診時，約30%患者已浸潤膀胱肌層或更甚[1]。對于肌層浸潤性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer，MIBC）的標準術式，長期以來都是根治性膀胱切除聯合盆腔淋巴結清掃加尿流改道術。但是這種手術方案創傷大，并發癥多，患者生活質量受到顯著影響，部分患者或家屬拒絕進行手術。而且還有部分患者一般狀態差，基礎疾病多，無法耐受這一術式，沒有機會進行手術。因此在臨床應用中也有一定的限制。基于以上兩點，許多泌尿外科學者一直探索在保證治療有效性的前提下能夠保留膀胱正常功能、減少創傷的治療方案，目前主流的保留膀胱手術方案是經尿道膀胱腫瘤電切術（radical of transurethralre section of bladder tumor，RTURBT）以及膀胱部分切除術（partial cystectomy，PC），但對于針對MIBC行保留膀胱手術后化療方案的給藥途徑仍未達成共識[2]。基于這一點，為探討不同化療給藥途徑在MIBC保留膀胱術后的臨床療效，本研究選取MIBC行保留膀胱手術的病例共198例，對比分析不同的化療給藥途徑之間的療效差異，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月至2014年1月鄭州大學第一附屬醫院泌尿外科確診為MIBC并行保留膀胱手術的198例患者的臨床資料。納入標準：①術前病理檢查確診為MIBC，影像學檢查（CT、超聲、骨掃描）提示無遠處轉移、無腎積水，腎功能良好；②由于患者自身條件所限或者個人意愿原因未行根治手術（radical cystectomy，RC）而行膀胱保留手術（RTURBT或PC）；③證實腫瘤侵及或者超過膀胱肌層，但未侵及膀胱外器官組織如子宮、前列腺等；④臨床資料完整，術后配合復查、隨訪；⑤腫瘤分期為T2～3N0M0。排除標準：①病理檢查提示為原位癌Tis；②術前檢查發現或懷疑周圍組織器官侵犯或者遠處轉移；③尿道狹窄術前未行腫瘤活檢者；④臨床資料不全和中途失訪者。根據不同化療給藥途徑分成3組，其中動脈灌注化療聯合膀胱灌注化療（簡稱聯合化療組）患者64例，動脈灌注化療（簡稱動脈化療組）患者69例，膀胱灌注化療（簡稱膀胱化療組）患者65例。3組患者年齡、性別、基礎疾病、腫瘤個數、腫瘤直徑及腫瘤分期比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性，詳見表1。

1.2 治療方案

1.2.1 手術方案 所有患者均在椎管內麻醉或全麻下進行手術，行RTURBT患者共189例，189例患者中，由于腫瘤位于膀胱憩室內而導致切除困難中轉PC者6例，另外9例直接行PC。RTURBT術切除深度根據術中腫瘤浸潤情況而定，要完全切除腫瘤基底部，深度可達深肌層乃至膀胱全層，切緣至少距腫瘤邊緣1 cm，充分止血后，無菌蒸餾水500～1000 ml灌洗膀胱。膀胱部分切除時距腫瘤至少1 cm切除膀胱全層，縫合膀胱前蒸餾水浸泡全膀胱15 min。

1.2.2 化療方案 選擇性動脈灌注化療方法：保留膀胱手術后2周左右開始，每3周為一個周期，共6個周期。方案為吡柔比星40 mg/m2，羥基喜樹堿30 mg/m2，在數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）下采用Seldinger技術，經股動脈插管，先將導管插入腹主動脈分叉處，造影辨明雙側髂內動脈的開口，然后導絲進入對側髂內動脈，注入半量的吡柔比星和羥基喜樹堿，然后將導管插入患側膀胱動脈，注入剩下的半量藥物，并用明膠海綿屑對膀胱動脈進行非永久性栓塞。化療結束后給予水化、保肝、堿化尿液處理3 d。膀胱灌注化療：每周1次，持續8次后，改為每3周一次，持續半年。采用吡柔比星40 mg+羥基喜樹堿30 mg溶于5%葡萄糖溶液100 ml，經尿管注入膀胱，并保留30 min，化療前30 min囑患者大量飲水。選擇性動脈灌注化療聯合膀胱灌注化療：在術后8周后，兩種化療方案的周期之間相互微調，使兩種化療給藥在一次住院期間完成。

表1 3組患者的基本臨床特征

1.3 復查

術后2年內，每4周復查泌尿系彩超，每3個月復查全腹CT和X線胸片，每半年復查膀胱鏡。2年以后，每半年復查全腹CT、膀胱鏡和X線胸片。主要檢測有無膀胱內部局部復發和遠處轉移。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；計數資料以例數或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后復查隨訪情況

198例患者均按時進行術后復查，電話隨訪3年無失訪病例，期間死亡病例停止隨訪。3組患者復發率和死亡率比較，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。其中，聯合化療組復發率（6.3%）低于動脈化療組（21.7%）和膀胱化療組（46.2%），動脈化療組復發率（21.7%）低于膀胱化療組（46.2%），差異均有統計學意義（P﹤0.05）；聯合化療組死亡率（3.1%）低于膀胱化療組（16.9%），差異有統計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 3組患者術后復發及死亡情況的比較[n（%）]

2.2 不良反應發生率

聯合化療組和動脈化療組患者化療結束后均有較多患者出現輕微的消化道不良反應，如食欲不振、輕微惡心等，能夠自行緩解，個別患者予抑酸藥物如奧美拉唑、5-HT受體拮抗藥如托烷司瓊等可短時間內得到緩解；兩組患者的消化道不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P﹥0.05），但均高于膀胱化療組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。其余骨髓抑制反應（包括白細胞減少、血小板減少）、過敏反應（皮疹）、發熱發生率均較低，經對癥處理后均在短時間內緩解；3組患者不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。（表3）

表3 3組患者化療不良反應發生情況的比較[n（%）]

3 討論

對于MIBC標準的治療方案仍是根治性膀胱切除術，但是選用保留膀胱的治療方案一直是膀胱癌領域探索的重點。有研究表明，高達70%的MIBC患者在保留膀胱術后3年內可能復發淺表性膀胱癌，并且病理惡性程度更高[3]。因此對于MIBC的保留膀胱手術，在嚴格掌握手術適應證的基礎上，需要根據具體病情進行術后化療方案的選擇，以降低術后復發的風險，最終的目的在于在一定程度上替代根治性膀胱切除術。化療的給藥途徑目前有靜脈化療、動脈灌注化療及膀胱灌注化療[4]。靜脈化療方案雖然較為簡便易行，但是全身反應較大，腫瘤區域藥物濃度低，相比較動脈灌注化療，治療效果較低[5]；并且由于研究針對MIBC，選取病例病變范圍均局限于膀胱組織，而動脈灌注化療在筆者醫院已經廣泛開展，因此本研究病例并未涉及經靜脈給藥途徑化療的療效評價。由于髂內動脈是膀胱癌的主要供血來源，并且膀胱癌主要經淋巴結轉移，因此進行選擇性的髂內動脈化療（internal iliac arterial chemotherapy，IAC）并且給予單側膀胱動脈栓塞，能夠作用于盆腔腫瘤組織和全盆腔區域淋巴，使藥物作用更為準確，藥物濃度更高[5-6]，起到廣泛殺滅腫瘤可能的殘存組織、肉眼不可見的轉移病變的作用，因而能夠降低復發率[6]，是MIBC對于保留膀胱手術應予以優先考慮的后續治療。另外IAC全身反應少，局部藥物濃度高，有研究表明IAC的藥物濃度最高可達全身靜脈化療的4倍[7]。既往的研究證實，MIBC行保留膀胱手術后進行髂內動脈灌注化療是有效的，能夠降低腫瘤復發的概率[8]。張敏光等[9]應用動脈灌注化療配合選擇性、非永久性血管栓塞治療MIBC，有效率達到了89.21%，效果也較為滿意。而膀胱保留灌注化療在先前的研究已經證實，是可以起到預防膀胱癌局部復發作用的[10]。本次研究結果提示，對于MIBC保留膀胱術后，進行動脈灌注化療和膀胱灌注化療都是有一定效果的，3年隨訪的病例復發率分別為21.7%和46.2%，均低于先前研究的結果。并且動脈灌注化療方案復發率低于膀胱灌注化療，且差異有統計學意義（P﹤0.05）。

國外的一些研究也證實，在選擇合適病例的基礎上，應用保留膀胱術式聯合術后放化療是能夠替代根治性膀胱切除手術的，而且前者由于膀胱功能的保留，患者生活質量得到了明顯的改善[11-12]。美國腫瘤放射治療協作組連續針對MIBC保留膀胱的綜合治療進行了多項前瞻性臨床研究，結果顯示約一半的患者保留了膀胱，大部分患者的腫瘤控制情況滿意，5年生存率超過45%。提示保留膀胱的綜合治療是可行的。但是這類對于MIBC保留膀胱術后聯合化療給藥途徑的效果評價類研究仍較為少見，因此在MIBC保留膀胱術后患者中對于聯合或者不同的化療給藥途徑進行化療的療效評價研究是必要的，對今后的臨床應用具有指導意義。本次研究結果提示，動脈灌注化療聯合膀胱灌注化療的治療方案能夠降低MIBC保留膀胱術后的復發率（6.3%）和死亡率（3.1%），相比較單獨動脈化療和單獨膀胱化療的方案均降低，差異均有統計學意義（P﹤0.05），提示聯合途徑效果更佳，這與張國輝等[13]的研究結果有類似之處。

對于化療藥物的選擇，膀胱灌注化療應用阿霉素類藥物吡柔比星和長春新堿衍生物羥基喜樹堿均是膀胱灌注化療臨床常用的化療藥物，而對于IAC藥物的選擇，順鉑+甲氨蝶呤+阿霉素+長春新堿（MVAC）方案是介入動脈灌注化療最為常用的方案，考慮到方案耐受性問題，研究對于動脈灌注和膀胱灌注兩種給藥途徑同樣選取了吡柔比星和羥基喜樹堿作為IAC用藥，避免應用肝腎毒性較大的甲氨蝶呤，也沒有應用骨髓抑制反應明顯的鉑類藥物，研究結果表明，患者對聯合化療方案的耐受性較好，除了一過性消化道不良反應發生率較高外，其余如骨髓抑制、過敏反應均相比單獨應用動脈灌注化療和膀胱灌注化療未見增加（P﹥0.05）。

綜上所述，MIBC保留膀胱手術后采取動脈灌注聯合膀胱灌注的化療給藥途徑效果更理想，也未增加化療不良反應的發生率，值得優先考慮應用。但是目前MIBC的保留膀胱手術綜合治療尚未有統一的治療共識，應在選擇合適的病例基礎上繼續開展進一步的化療方案、給藥途徑療效評價，需要繼續深入研究，擴大病例數量并完善更為長期的隨訪，進一步優化治療。

參考文獻

[1]李勇,趙積曄,田兵,等.肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱手術后不同輔助治療方法的療效評價[J].中國醫藥指南,2017,15(7):128-129.

[2]Liang S,Zou Q,Han B,et al.Intra-arterial chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer following transurethral resection[J].Urol Int,2015,94(4):406-411.

[3]黃金明.經尿道膀胱腫瘤切除術聯合髂內動脈栓塞化療治療高齡高危浸潤性膀胱癌的臨床效果[J].中國內鏡雜志,2017,23(3):99-103.

[4]Han B,Liang S,Jing Y,et al.Organ preservation for muscle-invasive bladder cancer by preoperative intra-arterial chemotherapy and transurethral resection[J].Med Oncol,2014,31(4):912.

[5]王乾,曹敬毅,王淇超,等.肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱術后髂內動脈灌注化療的臨床療效[J].腫瘤防治研究,2015,42(8):810-813.

[6]Liang S,Zou Q,Han B,et al.Intra-arterial chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer following transurethral resection[J].Urol Int,2015,94(4):406-411.

[7]王琦,徐佳偉,歐彤文,等.經尿道膀胱腫瘤切除術后聯合髂內動脈化療治療肌層浸潤性膀胱癌療效分析[J].微創泌尿外科雜志,2016,5(4):229-232.

[8]Miyata Y,Nomata K,Ohba K,et al.Efficacy and safety of systemic chemotherapy and intra-arterial chemotherapy with/without radiotherapy for bladder preservation or as neo-adjuvant therapy in patients with muscle-invasive bladder cancer:a single-centre study of 163 patients[J].Eur J Surg Oncol,2015,41(3):361-367.

[9]張敏光,沈周俊,張存明,等.膀胱部分切除術結合放化療治療肌層浸潤性膀胱癌的療效[J].上海醫學,2013,36(7):849-854.

[10]劉清源,段小雨,王靈點,等.非肌層浸潤型膀胱癌術后膀胱熱灌注化療與常溫灌注化療的療效對比分析[J].中華實用診斷與治療雜志,2017,31(2):174-175.

[11]Miyanaga N,Akaza H,Hinotsu S,et al.Background variables for the patients with invasive bladder cancer suitable for bladder-preserving therapy[J].Jpn J Clin Oncol,2007,37(11):852-857.

[12]Onozawa M,Miyanaga N,Hinotsu S,et al.Analysis of intravesical recurrence after bladder-preserving therapy for muscle-invasive bladder cancer[J].Jpn J Clin Oncol,2012,42(9):825-830.

[13]張國輝,王金萍,鄭清友,等.保留膀胱手術后不同輔助治療方法治療肌層浸潤性膀胱癌的療效評價[J].臨床泌尿外科雜志,2013,28(11):806-809.