貝伐珠單抗治療難治性腦轉移瘤瘤周水腫的臨床觀察

董文靜，宮滿成，蕭劍軍#，江小梅，殷兆鋒，李慧芬

中山市人民醫院1化療科，2泌尿外科，廣東 中山 528403

腦部是惡性腫瘤遠處轉移的常見部位之一，腦轉移已成為惡性腫瘤患者重要的死亡原因。約25%的腫瘤患者在病程中可出現腦轉移，腦轉移瘤明顯降低了患者的生活質量并縮短了其生存時間，主要原因在于惡性腫瘤細胞本身不斷地增殖以及侵襲性生長。除此之外，90%的腦轉移瘤會出現瘤周水腫（peritumoral brain edema，PTBE），導致顱內壓升高，嚴重時甚至會繼發腦疝，屬于腫瘤的急危癥，也是影響患者生存質量和生存時間的關鍵因素[1]。PTBE的危害主要表現為3個方面：①增加腦轉移瘤的占位體積，引起占位效應；②使正常組織與腫瘤組織分離，為腫瘤的生長提供空間；③引起周圍組織滲透壓升高，使藥物不易滲透，為腫瘤生長提供了有利條件[2]。目前治療PTBE的常規方法為糖皮質激素和滲透性脫水劑，臨床上主要使用藥物為地塞米松和甘露醇[3]。部分患者對常規治療不敏感或抗拒，即定義為難治性PTBE。目前，已有研究證實PTBE屬于血管源性水腫[4]，主要原因為血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達增高[5]，與放射性腦壞死伴發的腦水腫產生機制相似。近幾年，已有研究發現抗VEGF藥物貝伐珠單抗對于放射性腦壞死伴發的嚴重腦水腫療效顯著[6-9]，但鮮有貝伐珠單抗治療難治性PTBE的報道[10-12]。因此，本研究回顧性分析采用貝伐珠單抗治療難治性PTBE患者20例，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集中山市人民醫院2013年10月至2016年10月使用貝伐珠單抗治療的20例難治性腦轉移瘤PTBE患者的臨床資料。所有患者均接受甘露醇聯合地塞米松常規劑量治療5 d以上，臨床癥狀無明顯緩解。主要臨床癥狀為頭暈、頭痛、惡心嘔吐、肢體活動障礙、乏力、視物模糊、語言障礙等。20例患者中，男性12例，女性8例；肺癌12例，乳腺癌3例，結腸癌2例，胃癌1例，子宮內膜癌1例，肝癌1例；10例患者在接受貝伐珠單抗治療前3～15個月已行全腦或腦轉移瘤局部的放射治療，7例患者同時接受了貝伐珠單抗治療及全腦或腦轉移瘤局部的放射治療，3例患者家屬不同意行放射治療，僅接受藥物治療。本研究均經本人或其法定代理人簽署知情同意書。所有患者的臨床資料詳見表1。

表1 20例PTBE患者的臨床資料

1.2 方法

貝伐珠單抗使用方法：根據5 mg/kg的標準計算每次貝伐珠單抗的使用劑量，使用0.9%氯化鈉溶液稀釋后靜脈滴注，每2周重復一次。所有患者至少接受貝伐珠單抗治療1次，接受治療后3 d停止常規脫水及激素治療。治療過程中對患者進行血壓監測。

1.3 PTBE評價標準

診斷腦轉移瘤PTBE的最佳方法為頭部MRI增強掃描，其中T2加權像比其他序列能更好地顯示PTBE范圍[13]，因此常用頭部MRI增強掃描作為PTBE的定量評價標準。以Bitzer等[14]測量PTBE的方法作為評價標準，在MRI上測量PTBE（包括瘤體）及腫瘤本身的邊界。a和b為矢狀位最大橫斷面上相互垂直的兩個徑線的長度，c為冠狀位上的最大高度，單位均為厘米，根據公式V＝abc×π/6，分別計算PTBE（包括瘤體）及腫瘤本身的體積，前者與后者之比即為水腫指數（edema index，EI），即EI=（V水腫+V瘤體）/V瘤體。無水腫：EI=1.0；輕度水腫：1.0﹤EI≤1.5；中度水腫：1.5﹤EI≤3.0；重度水腫：EI﹥3.0。

1.4 觀察指標

使用貝伐珠單抗前及每使用兩個療程后（若只使用了1個療程的貝伐珠單抗，則用藥1個月后）進行一次頭部MRI增強掃描來評估PTBE的程度，記錄患者使用貝伐珠單抗前后的卡氏評分（Karnofsky，KPS）以及使用貝伐珠單抗后的不良反應。

1.5 統計學分析

采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，不符合正態分布的定量資料采用中位數（四分位數）表示，組間比較采用重復測量方差分析，以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

本研究20例患者中，16例患者使用貝伐珠單抗后顱壓增高的臨床癥狀明顯改善，4例患者癥狀緩解不明顯。全組患者治療后的KPS評分高于治療前 [70.0（60.0，72.5）vs60.0（50.0，62.5），P﹤0.05]。全組患者治療后 1個月[4.76（4.10，5.64）]和2個月[3.55（2.82，4.09）]的EI值均低于治療前[7.03（6.28，8.23）]，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。

2.2 典型病例

患者男，59歲，診斷：右上肺小細胞肺癌合并縱隔及雙頸部多發淋巴結、腦轉移。臨床癥狀：左側下肢活動障礙、頭暈。給予全腦適形調強放療（30 Gy/10 f）+貝伐珠單抗治療2個療程。患者接受治療前MRI增強T2加權像顯示其存在重度PTBE（2016年4月28日，圖1A），治療后臨床癥狀明顯緩解，1個月后復查MRI顯示PTBE明顯減輕（2016年5月31日，圖1B）。

圖1 貝伐珠單抗治療前后的MRI圖像

2.3 不良反應

所有患者中有4例出血，其中血絲痰2例，鼻衄1例，牙齦出血1例，均為一過性的輕微出血，可自行停止或給予常規止血藥后出血停止。有3例患者血壓升高，既往均無高血壓病史，使用貝伐珠單抗后血壓最高至156/98 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），給予口服降壓藥后血壓均能控制在正常范圍。與貝伐珠單抗相關的其他不良反應，如蛋白尿、胃腸道穿孔、消化道出血、咯血、皮疹、血栓形成等均未見發生。

3 討論

PTBE是腦轉移瘤的常見并發癥，嚴重時可危及生命。目前研究發現PTBE的發生發展機制可能與VEGF及其受體、基質金屬蛋白酶-9（matrix metallopeptidase-9，MMP-9）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等因素有關，其中與VEGF的表達關系最為密切[15-17]。

貝伐珠單抗是一種抗血管內皮生長因子的單克隆抗體，通過與VEGF的特異性結合，阻斷其生物學效應，從而抑制腫瘤血管生成，改良腫瘤微血管結構，改善血管的通透性，使腦水腫減輕，同時可以減少腦水腫對糖皮質激素的依賴性[18-19]。目前，已有研究學者發現頭部放療期間使用貝伐珠單抗能有效地減輕放射性腦水腫[20]。并且，與常規脫水方法相比，使用貝伐珠單抗后PTBE導致的頭暈、頭痛、惡心嘔吐等臨床癥狀也能在更短的時間內得到較持續的緩解，影像學檢查結果表明PTBE范圍較前縮小[21]。2014年，李子晨等[22]回顧性分析了21例貝伐珠單抗單藥治療放射性腦損傷患者的療效，MRI增強掃描T2加權像的結果顯示腦水腫體積平均減少了（53.9±22.13）%。2015年，Shen等[23]的報道結果顯示，10例2次放療所致嚴重腦水腫的患者使用貝伐珠單抗治療后，腦水腫所致的癥狀和體征均明顯改善。PTBE與放射性腦水腫具有相似的病理機制，均屬于血管源性水腫。目前研究已發現貝伐珠單抗治療放射性腦水腫有較好的療效，據此，本研究推測貝伐珠單抗可能對于PTBE也有相似的療效，但目前鮮有關于貝伐珠單抗治療PTBE的研究報道。

本研究結果顯示，貝伐珠單抗對于難治性PTBE有較好的療效，可以緩解腦水腫導致的臨床癥狀及體征，改善患者的KPS評分，提高患者的生活質量，使腦水腫得到影像學上的緩解。對于激素和常規脫水藥物難以控制的難治性PTBE值得嘗試，但要嚴格掌握使用貝伐珠單抗的適應證，警惕嚴重不良反應的發生。目前，國內外學者在使用貝伐珠單抗治療放射性腦壞死的研究中，采用的給藥劑量尚不統一，劑量范圍為5～10 mg/kg，每2周或3周靜脈滴注1次，共2～6個周期。但貝伐珠單抗的藥代動力學研究結果表明，當給藥劑量為0.3 mg/kg時，血漿濃度可達10～30 μg/ml，此時已可完全抑制血漿內游離VEGF的活性，而當給藥劑量達到1 mg/kg時，則可使血漿濃度超過10 mg/ml，且維持在14 d以上[24]。因此，本研究考慮低劑量的貝伐珠單抗方案已可以控制PTBE。本研究中貝伐珠單抗的給藥劑量為5 mg/kg，療效顯著，且未出現嚴重的不良反應，證明該治療方案及劑量是有效并安全的。

綜上所述，本研究結果顯示貝伐珠單抗治療PTBE有良好的效果，能改善患者的生活質量，為PTBE患者的治療提供了新思路，對于常規脫水藥物及激素治療效果欠佳的患者，值得嘗試。但貝伐珠單抗的費用相對昂貴且目前研究病例數較少，尚需多中心大規模的臨床研究進一步論證。

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