前列腺癌患者免疫功能指標(biāo)變化及臨床特征對(duì)免疫功能影響的分析

羅林，王海洋，邱凌，聶文輝

四川石油總醫(yī)院泌尿外科，成都 610213

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是歐美國(guó)家男性發(fā)病率第一、病死率第二的惡性腫瘤[1]。近年來(lái)，隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高、人們生活方式的改變和壽命的延長(zhǎng)，在中國(guó)PCa的發(fā)病率和病死率逐年增加。PCa患者在經(jīng)過內(nèi)分泌治療14～30個(gè)月后會(huì)進(jìn)入對(duì)激素類藥物的不敏感期，即激素抵抗型PCa（castration-resistant prostate cancer，CRPC）[2]。臨床上以多西紫杉醇為基礎(chǔ)的一線化療方案的效果不理想，而PCa免疫療法已經(jīng)被認(rèn)為是晚期PCa患者的重要輔助治療方案[3]。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者均在探討免疫治療的臨床效果，然而尚無(wú)相關(guān)療效評(píng)價(jià)和科學(xué)指導(dǎo)用藥的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此掌握PCa患者的免疫功能狀態(tài)和PCa進(jìn)展過程非常重要。本研究分析了PCa患者的免疫功能指標(biāo)變化及不同臨床特征對(duì)免疫功能的影響，為臨床免疫治療提供科學(xué)的理論指導(dǎo)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年7月至2017年7月在四川石油總醫(yī)院進(jìn)行治療的60例PCa患者（PCa組）、30例良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）患者（BPH組）和同期到本院體檢的20例健康體檢者（健康組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①PCa組患者，經(jīng)穿刺活檢確診為PCa；②BPH組患者，經(jīng)穿刺活檢確診為BPH，且排除PCa；③健康組受試者，年齡﹥50歲。3組受試者的排除標(biāo)準(zhǔn)：①有輸血史；②伴有急性或慢性感染性疾病；③既往或目前使用免疫調(diào)節(jié)藥物治療或放射治療；④伴有自身免疫系統(tǒng)疾病；⑤臨床資料不完整。PCa組60例患者，年齡為40～75歲，平均為（57.2±7.3）歲；TNM分期：T3期15例，T4期45例；分化程度：高分化24例，中低分化36例；無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移21例，有腫瘤轉(zhuǎn)移39例；首次復(fù)發(fā)且之前未經(jīng)內(nèi)分泌治療的患者17例，首次復(fù)發(fā)且之前經(jīng)內(nèi)分泌治療且超過28 d的患者43例。BPH組30例患者，年齡為45～75歲，平均為（59.2±6.8）歲。健康組20例受試者，年齡為45～75歲，平均為（57.9±5.8）歲。3組受試者均為男性，年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)四川石油總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均對(duì)本研究知情同意。

1.2 檢測(cè)方法

所有受試者均于上午抽取4～5 ml空腹外周靜脈血置于離心管中，內(nèi)含乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA），混和均勻后室溫保存，24 h內(nèi)采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血中CD4＋、CD8＋、NK、CD4＋/CD8＋的水平；若24 h內(nèi)未處理，4℃保存，再次檢測(cè)前30 min取出離心管，放置至室溫后檢測(cè)[4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，組間比較采用SNK-q檢驗(yàn)，P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CD4＋、CD8＋、NK、CD4＋/CD8＋水平的比較

3組CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）；3組NK水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。PCa組CD4＋、CD4＋/CD8＋水平均明顯低于BPH組、健康組，CD8＋水平明顯高于BPH組、健康組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表1）

表1 3組受試者外周血CD4＋、CD8＋、NK、CD4＋/CD8＋水平比較（±s）

表1 3組受試者外周血CD4＋、CD8＋、NK、CD4＋/CD8＋水平比較（±s）

注：*與PCa組比較，P＜0.05

CD8＋（%）29.19±6.11 23.29±7.73*22.33±4.25*13.605 0.000 32.39±5.46 37.83±6.11*38.19±5.74*13.145 0.000 21.36±3.62 22.42±9.47 19.82±6.26 1.054 0.352 1.11±0.39 1.62±0.49*1.71±0.55*20.299 0.000 PCa組（n=60）BPH組（n=30）健康組（n=20）F值P值CD4＋（%）NK（%）CD4＋/CD8＋組別

2.2 PCa患者不同臨床特征對(duì)CD4＋、CD8＋、NK、CD4＋/CD8＋水平的影響

PCa組患者中，高分化患者的CD4＋、CD4＋/CD8＋水平均高于中低分化患者，CD8＋水平低于中低分化患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；有腫瘤轉(zhuǎn)移的患者CD4＋、CD4＋/CD8＋水平均低于無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移的患者，CD8＋水平高于無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；而不同臨床分期、內(nèi)分泌治療情況的PCa患者的CD4＋、CD8＋、NK、CD4＋/CD8＋水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表2）

表2 60例PCa患者不同臨床特征對(duì)CD4＋、CD8＋、NK、CD4＋/CD8＋水平的影響（±s）

表2 60例PCa患者不同臨床特征對(duì)CD4＋、CD8＋、NK、CD4＋/CD8＋水平的影響（±s）

臨床特征分化程度高中低TNM分期24 36 35.00±5.57 30.48±4.31 26.24±4.58 31.16±5.98 21.62±2.65 21.19±2.68 1.33±0.24 0.98±0.27 T3 T4 15 45 32.60±6.58 32.32±4.43 28.14±5.17 29.54±6.13 21.69±3.28 21.25±3.63 1.16±0.27 1.09±0.22腫瘤轉(zhuǎn)移有無(wú)39 21 30.27±3.41 36.33±6.32 30.60±6.69 26.58±5.92 21.42±3.57 21.24±3.72 0.99±0.31 1.37±0.37內(nèi)分泌治療有無(wú)43 17 33.25±5.71 30.21±4.22 28.37±6.02 31.26±6.11 20.81±3.42 22.73±4.58 1.17±0.35 0.97±0.39例數(shù)CD4＋（%）CD8＋（%）NK（%）CD4＋/CD8＋

3 討論

隨著人們生活習(xí)慣的改變，在中國(guó)PCa已經(jīng)成為中老年男性常見的惡性腫瘤[5]。PCa患者常采用PCa根治術(shù)治療，術(shù)后1～2年為內(nèi)分泌治療的有效期，之后大部分患者發(fā)展為CRPC[6-7]。目前CRPC治療多以化療為主，但效果較差。免疫抑制藥物的上市，使很多臨床醫(yī)師看到了其臨床應(yīng)用的巨大潛力。有研究顯示，免疫治療的效果較好，但缺乏指導(dǎo)其合理應(yīng)用的理論基礎(chǔ)及評(píng)價(jià)其臨床效果的統(tǒng)一指標(biāo)[8-11]。CD4＋、CD8＋細(xì)胞在人體免疫系統(tǒng)中起著重要的作用。NK細(xì)胞是非特異性細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞，可以非特異性識(shí)別體內(nèi)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等，因此NK細(xì)胞也是體內(nèi)出現(xiàn)病原微生物或異常細(xì)胞時(shí)最早發(fā)揮殺傷作用的免疫細(xì)胞之一[12-15]。

本研究顯示，PCa組患者CD4＋、CD4＋/CD8＋水平均明顯低于BPH組、健康組，CD8＋水平明顯高于BPH組、健康組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01），表明PCa患者外周血中發(fā)揮機(jī)體免疫功能的CD4＋水平明顯下降，發(fā)揮免疫抑制作用的CD8＋水平明顯上升，導(dǎo)致PCa患者免疫功能明顯下降。其原因可能是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的異常分泌物使CD8＋水平明顯升高，進(jìn)而抑制正常免疫細(xì)胞的激活，也可能是腫瘤細(xì)胞在某種程度上阻礙了正常免疫細(xì)胞發(fā)揮作用，進(jìn)而改變淋巴細(xì)胞的亞群分布，詳細(xì)機(jī)制需進(jìn)一步研究。本研究顯示，高分化的PCa患者CD4＋、CD4＋/CD8＋水平均高于中低分化患者，CD8+水平低于中低分化患者；有腫瘤轉(zhuǎn)移的PCa患者CD4＋、CD4＋/CD8＋水平均低于無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移患者，CD8＋水平高于無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。這說明PCa患者的免疫功能與分化程度、有無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，分化程度較高或有腫瘤轉(zhuǎn)移的PCa患者的免疫功能低于分化程度較低或無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移的患者。T3期PCa患者的CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋水平與 T4期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），這是因?yàn)殡m然與T3期比較，T4期局部病灶發(fā)生進(jìn)展，但可能對(duì)全身免疫功能影響不大，也可能是樣本量較少所致，可以檢測(cè)患者病灶附近的免疫細(xì)胞分布及活性，進(jìn)一步驗(yàn)證。不同內(nèi)分泌治療情況的PCa患者CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），目前尚無(wú)抗雄性激素藥物（戈舍瑞林等）與人體免疫功能關(guān)系的研究。本研究中PCa組、BPH組和健康組受試者的NK水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），可能與PCa細(xì)胞僅抑制NK細(xì)胞活性而未縮小NK細(xì)胞分布有關(guān)，需要更深入、廣泛地研究其他免疫細(xì)胞及其亞群的分布及活性與PCa進(jìn)展的關(guān)系。

綜上所述，PCa患者的免疫功能明顯低于BPH患者和健康體檢者，且腫瘤的分化程度越高，轉(zhuǎn)移潛能越大，患者的免疫功能越低。

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