抗生素相關腦病：發生機制及處置

龔源

摘 要 抗生素相關腦病（antibiotic-associated encephalopathy，AAE）是在抗生素治療過程中發生的一系列神經精神癥狀，包括頭暈、嗜睡、抽搐、昏迷，甚至癲癇或精神病發作等。AAE的發生機制是抗生素直接作用于中樞神經系統，干擾抑制性突觸傳導，造成中樞興奮毒性。抗生素也可通過影響抗癲癇藥和抗精神病藥的吸收、分布、代謝和排泄，干擾治療效果，誘導癲癇或精神病發作。臨床上一旦懷疑AAE，首先要停止抗生素治療。頭顱影像學檢查及生化檢查有助于排除腦血管意外、低糖血癥或電解質紊亂。肝腎功能檢查有利于AAE的診斷。對于癥狀比較嚴重的患者，除對癥治療外，給予利尿劑或進行血液透析或置換，可有效緩解AAE癥狀。

關鍵詞 腦病；抗生素；機制；治療

中圖分類號：R595.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）06-0003-04

Antibiotic-associated encephalopathy： mechanism and treatment

GONG Yuan

（Department of Pharmacy， Jinshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Antibiotic-associated encephalopathy（AAE） is a series of neuropsychiatric symptoms including dizzyness， drowsy， lethargy， convulsion， coma and onset of epilepsy or psychosis in the treatment of antibiotics. The mechanism of AAE is that the antibiotics directly effect on the central nervous system， interfere in inhibitory synaptic transmission and induce central excitatory toxicity. Antibiotics can also disturb the efficacy during the treatment by interfering in the absorption ， distribution， metabolism and excretion of antiepileptic or antipsychotics drugs to induce onset of epileptic or psychotics. Once AAE suspected clinically， the immediate termination of antibiotic therapy should be the initial treat to AAE. The head imaging and biochemical examination can help to exclude the incidence of cerebrovascular accident， hypoglycemia or electrolyte disturbance. The examination of liver and renal function is beneficial to the diagnosis of AAE. Besides symptomatic treatment， diuretics administration or hemodialysis or blood replacement can effectively alleviate symptoms of AAE for patients with serious conditions.

KEY WORDS antibiotic-associated encephalopathy； mechanism； treatment

抗生素相關腦病（antibiotic-associated encephalopathy，AAE）是抗生素使用過程中由于抗生素的直接神經毒性或與其他藥物相互作用誘發的一系列神經精神功能障礙[1]，臨床表現為頭暈、反應遲鈍、興奮多語、幻覺等，重者有躁狂、肢體震顫、腱反射亢進、抽搐、昏迷、嗜睡等，甚至誘導癲癇或精神病發作[2]。AAE廣泛發生于β-內酰胺類、喹諾酮類、大環內酯類、硝基咪唑類等抗生素的使用中[3-6]，屬于抗生素藥源性疾病。AAE的發生，既有藥物本身的因素，也不能忽視患者的個體因素，長期患病、肝腎功能不全易導致抗生素在體內蓄積[7-8]；重癥感染患者的血腦屏障可能受到一定程度的破壞，藥物更易進入中樞，引發毒性反應；部分患者本身即患有神經系統疾病，是AAE的易感因素。

由于重癥住院患者大多有數種并發癥，AAE往往容易被誤診為原患疾病惡化、腦血管事件，或與其他類型神經精神疾病混淆，是一種比較隱蔽的威脅。本文擬從AAE的臨床表現、發生機制、預防和臨床處置等方面進行討論，希望為臨床合理使用抗生素提供參考。

1 臨床表現

嚴重AAE的臨床表現包括幻覺、妄想、肌陣攣、癲癇發作等癥狀，小腦功能障礙為甲硝唑相關腦病所特有，主要表現為共濟失調或辯距障礙[9]，其他種類抗生素罕有該癥狀的報道。語言功能障礙在AAE中并不多見，但頭孢吡肟相關腦病失語癥的報道較多[2]。

對于懷疑AAE的患者，頭顱影像學檢查是必要的，尤其在部分中樞或心血管疾病患者中，影像學檢查有助于神經系統器質性疾患，如腦血管意外的鑒別診斷。AAE患者的頭顱CT或磁共振成像（MRI）檢查可無異常表現[10]，也可有腦萎縮、白質變性或腔隙性梗死等變化[11]，腦電圖檢查可見低頻波增多[12]。

生化檢查對于AAE的判斷不可缺少，盡管抗生素或相關藥物的血藥濃度檢查是AAE最直觀的標準，但多數醫療機構缺乏相關檢查能力。建議對懷疑AAE的患者行常規血糖、電解質、血紅蛋白、肝功能、腎功能等檢查，尤其是后兩者有助于判斷肝腎功能，對于肝腎功能不全或急劇下降患者，AAE的發生風險顯著增加，而血糖、電解質檢查有助于排除因低血糖、電解質紊亂誘發的癥狀[11]。

2 發生機制

目前認為AAE的發生與中樞神經系統多種受體功能有關，涉及γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體、谷氨酸受體、多巴胺受體等。GABAA型受體（GABAAR）激活觸發氯離子細胞內流，產生抑制性突觸后電位，調控興奮性突觸傳導。β-內酰胺類可通過非競爭性（青霉素類）或競爭性（頭孢菌素類）結合GABAAR干擾該機制[13-14]。在動物實驗中，直接在大腦皮質給予青霉素，可降低抑制性突觸后電位，導致興奮性神經元活動增加[15]。β-內酰胺類的GABAAR神經毒性可能與藥物結構相關，β-內酰胺酶破壞β-內酰胺環后，其神經興奮毒性也隨之消失。化學結構不同的β-內酰胺類藥物的神經毒性也不盡相同，如亞胺培南C2位置上的側鏈含亞胺基結構，可能是其比美羅培南神經興奮毒性更強的原因[16]，見圖1。

喹諾酮類藥物可阻斷GABAR介導的抑制性突觸傳導，增加中樞神經興奮性。有研究發現，在小鼠大腦直接注射不同劑量氧氟沙星或其左旋異構體——左氧氟沙星，可誘發驚厥，當與GABAR抑制劑4-聯苯基乙酸聯用時，對GABA門控氯離子電流的抑制作用增強，從而顯著增加了驚厥的發生概率[17]，針對環丙沙星的研究結果也相似[18]。GABAR功能與多種其他受體功能密切相關，與谷氨酸受體共同調節細胞離子電流，N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體是離子型谷氨酸受體的一種亞型。有報道給予離體大鼠海馬切片以0.5或4 μmol/L的喹諾酮類藥物（與喹諾酮類的治療血藥濃度相當），可增加神經元的興奮幅度，而這種變化可被NMDA受體的選擇性拮抗劑AP-5、AP-7所阻斷[19]。喹諾酮類與多巴胺受體作用的研究更為有限，目前僅有少數個案報道，使用氧氟沙星、斯帕沙星導致抽動穢語樣反應，而該類反應一般認為由多巴胺系統介導[20-21]，對其機制尚缺乏深入研究。

大環內酯類抗生素的神經系統毒性報道較β-內酰胺類、喹諾酮類為少，羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素神經系統不良反應均有報道[22-23]，而對其發生機制目前缺乏研究。有學者認為克拉霉素的神經系統不良反應與其脂溶性代謝產物14-羥基克拉霉素有關，可能涉及了GABA、谷氨酸受體功能[24-26]。

甲硝唑引起的神經系統不良反應常表現為小腦綜合征、癲癇發作、自主神經病變[27]、震顫、共濟失調、運動障礙， MRI可發現異常[28-29]。甲硝唑引起AAE的機制目前缺乏比較深入的研究。有動物研究發現，甲硝唑連續給藥導致實驗犬累積中毒，給予地西泮可顯著促進甲硝唑導致的中樞神經反應緩解。考慮到地西泮對GABAA受體的激動作用，甲硝唑引起的腦病機制可能與小腦的GABAA受體有關[30]。

除直接作用于中樞神經系統，抗生素與某些藥物的相互作用也是AAE發生的潛在機制。臨床常用的多種抗生素可誘導或抑制肝藥酶CYP450的活性。大環內酯類經CYP3A4代謝的產物與CYP3A4形成共價結合，導致CYP3A4失活；抗真菌藥酮康唑、氟康唑、伏立康唑、特比萘芬都是肝藥酶抑制劑。

當患者本身伴有神經精神疾病，正在進行藥物治療時，使用不合適的抗生素可間接影響抗癲癇藥、抗精神病藥等的代謝，導致癲癇或精神分裂發作。大環內酯類抗生素克拉霉素、紅霉素與抗癲癇藥卡馬西平聯用，可抑制卡馬西平代謝，導致卡馬西平血藥濃度升高，誘發卡馬西平中毒，表現為頭暈、嗜睡、視物模糊、語言不清[31]。碳青霉稀類與丙戊酸聯用能顯著降低丙戊酸的血藥濃度，從而導致患者癲癇發作，其機制包括影響丙戊酸肝腸循環，干擾丙戊酸在血液內的分布，干擾丙戊酸在肝臟的代謝以及在腎臟的排泄[32]。紅霉素、克拉霉素、諾氟沙星等抑制CYP3A4，氟喹諾酮類抑制CYP1A2，均會升高抗精神病藥氯氮平的血藥濃度，導致神志不清、激惹等精神病癥狀[33-34]。抗結核藥利福平是CYP2C9、2C16、3A4誘導劑，誘導多種抗精神病藥物的代謝，使用氯氮平、利培酮、喹硫平控制精神病的患者，聯合應用利福平可顯著增加抗精神病藥物的代謝，導致精神病發作[35]。

3 AAE的預防

分析已有的大量案例，AAE常發生在伴有慢性肝腎功能不全的患者[8，12]，以β-內酰胺類抗生素報道最多，該類抗生素在正常機體內大部分以原型從腎臟排泄，尿毒癥患者體內藥物排泄速率減慢，血漿半衰期延長，如按正常劑量給藥，藥物在體內蓄積濃度越來越高，發生藥物不良反應概率大大增加，而且慢性腎功能不全或尿毒癥患者的血漿蛋白水平較低，抗生素的血漿蛋白結合降低，游離型增多，再加上該類患者血腦屏障及細胞膜通透性異常，藥物易在中樞神經系統蓄積。需要注意的是，某些肝腎雙通道清除的β-內酰胺類也有AAE的報道，提醒醫務工作者臨床用藥的復雜性[36]。

因此，對于肝腎功能不全、老年、長期患病身體功能較差的患者，選擇合適的抗生素種類、劑量和療程，加強肝腎功能監護，是預防AAE發生的重要方法；對于患癲癇或精神病正在用藥控制的患者，如因病情特殊無法更換抗生素品種，進行抗癲癇藥或抗精神病藥的血藥濃度監測，也是預防AAE的必要途徑。

4 臨床處置

影像學檢查：雖然，MRI或腦電圖檢查并不能幫助確診AAE，但對于發生腦病的患者，影像學檢查可排除癲癇、精神病發作等神經精神疾病，以及腦卒中等腦血管事件。

停藥或調整劑量：一旦懷疑為AAE，停藥是首要的處置措施，癥狀在停藥后一般可逆轉，即使患者原有的感染仍未得到充分控制，機體累積的抗生素仍可發揮抗感染效果，隨著抗生素的逐漸清除，AAE癥狀消退，結合感染程度，換用其他種類抗生素或原用抗生素調整劑量繼續抗感染治療是可行的[37]。

利尿劑：對于病情嚴重的患者，需給予利尿劑促進藥物清除，保持尿路通暢，在病情允許下，鼓勵患者多飲水，多排尿，達到生理性沖洗的目的[38]。

透析：對伴有中重度腎功能不全的患者給予血液透析，對于已在進行維持性透析的尿毒癥患者加強透析，可較快緩解AAE癥狀，阻止病情惡化。此外，目前含舒巴坦的復方制劑使用廣泛，舒巴坦的血漿蛋白結合率為80%～90%，80%以上經腎臟排泄，血液透析難以清除，對于由其誘發的嚴重AAE患者，可能需要血液置換[12]。

對癥處理：給予抗癲癇藥丙戊酸鈉或鎮靜催眠藥地西泮等緩解癥狀[11]。

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