右美托咪定對感染性休克患者早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜方案的臨床研究

劉德凱 曾維忠 吳雙華 曾一千 曾璟 彭蘇娜

株洲市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（湖南株洲412007）

感染性休克是一種由感染引起的全身性炎癥反應(yīng)伴有器官功能不全、組織灌注不良的臨床綜合征，是當(dāng)前臨床上最具威脅性的并發(fā)癥。感染性休克病程過程中能刺激患者的交感神經(jīng)，使神經(jīng)興奮，加重了患者器官的損害，對于重癥監(jiān)護(hù)病房患者在治療過程中采取鎮(zhèn)靜治療是很必要的。然而感染性休克患者常常伴有血流動力學(xué)不穩(wěn)定，以前常用藥物如丙泊酚、咪達(dá)唑侖等經(jīng)常會出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，在臨床上的應(yīng)用存在一定程度的限制，尋求一種具備起效快、半衰期短、無蓄積、對呼吸循環(huán)抑制小、代謝方式不依賴肝腎功能、停藥后能迅速恢復(fù)等特點(diǎn)的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物是急需解決的問題。右美托咪定作為高選擇性α2受體激動劑，作用于大腦藍(lán)斑核α2受體［1］，參與抗傷害性感受、鎮(zhèn)靜、抗交感活性等機(jī)制，我科應(yīng)用右美托咪定于感染性休克患者，并實(shí)施早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜治療取得一定的療效。早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜治療（early goal?directed sedation，EGDS）是指在患者入住ICU后的12 h內(nèi)盡早為患者實(shí)施鎮(zhèn)靜治療，鎮(zhèn)靜目標(biāo)為RASS評分-2～+1分。為探究右美托咪定對感染性休克患者早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜治療方案實(shí)施的安全性和有效性，本課題組進(jìn)行了本研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組標(biāo)準(zhǔn)：符合2012年國際感染性休克指南制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，機(jī)械通氣超過24 h，患者在氣管插管12 h內(nèi)或在ICU外插管入住ICU 12 h以內(nèi)開始（早期干預(yù)）給予鎮(zhèn)靜藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)為：對咪達(dá)唑侖或右美托咪定過敏者；孕婦；心力衰竭（Ⅲ或Ⅳ級）；腎衰竭（AKI：3級）；肝功能衰竭（Child?Pugh：C級）；以及已知或懷疑腦死亡者；精神類疾病需要持續(xù)的神經(jīng)阻滯藥物治療的；急性病生理學(xué)和長期健康評價(jià)（APACHEII）評分＜18分。鎮(zhèn)靜藥物治療前存在嚴(yán)重的心動過緩或低血壓者。

2015年8月至2016年12月我科接收并治療的感染性休克患者共106例，按上述排除標(biāo)準(zhǔn)排除后共計(jì)70例納入試驗(yàn)（其中包括肺部感染34例，腹腔感染20例，泌尿系感染16例）。經(jīng)患者或家屬簽署知情同意書后，根據(jù)鎮(zhèn)靜方案的不同，按隨機(jī)數(shù)字表將患者分為咪達(dá)唑侖組（對照組32例）與右美托咪定組（研究組38例），對照組男20例，女12例，平均（56±5.6）歲，研究組男22例，女16例，平均（59±5.1）歲。入選研究者與對照組患者年齡、性別、APACHEⅡ評分等一般情況比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 研究方法 早期目標(biāo)鎮(zhèn)靜方案（研究組）：必須在氣管插管12 h內(nèi)或在重癥監(jiān)護(hù)病房外插管的患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房12 h以內(nèi)開始（早期干預(yù)），主要鎮(zhèn)靜藥物為右美托咪定［2］，先予丙泊酚0.5～1 mg/kg靜推，然后以右美托咪定0.2～0.7 μg/（kg·h）維持，如果需要可補(bǔ)充最低有效劑量的丙泊酚，以達(dá)到理想的淺鎮(zhèn)靜水平（RASS評分-2～1分），盡量避免使用可樂定、苯二氮類藥物。

標(biāo)準(zhǔn)方案（對照組）：使用咪達(dá)唑侖藥物鎮(zhèn)靜，起始負(fù)荷量0.1 mg/kg，然后以0.02～0.1 mg/（kg·h）靜脈泵入，管床護(hù)士負(fù)責(zé)調(diào)整劑量，包括必要時(shí)予以停藥，以達(dá)到默認(rèn)的輕度鎮(zhèn)靜或臨床醫(yī)師指定的或認(rèn)為合適的鎮(zhèn)靜水平，盡量不要使用可樂定。兩種方案均給予足夠鎮(zhèn)痛，予以鹽酸瑞芬太尼0.5 μg/（kg·min）靜脈泵入維持。

觀察指標(biāo)和方法：自患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房或開始按兩種鎮(zhèn)靜方案治療，每半小時(shí)記錄患者的心率、血壓、呼吸頻率、血氧飽和度等指標(biāo)結(jié)果。每1小時(shí)進(jìn)行一次RASS評分，判斷患者鎮(zhèn)靜效果，4 h后改為毎4小時(shí)進(jìn)行1次RASS評分。記錄兩組患者鎮(zhèn)靜程度、鎮(zhèn)靜起效時(shí)間、停藥后蘇醒時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間，以及鎮(zhèn)靜過程中心率、血壓、呼吸、血氧飽和度以及血管活性藥物劑量變化。

研究終點(diǎn)：患者死亡或轉(zhuǎn)出重癥監(jiān)護(hù)病房；患者成功脫離機(jī)械通氣；在試驗(yàn)過程中應(yīng)用血管活性藥物“去甲腎上腺素”靜脈泵入劑量大于1 μg/（kg·min）時(shí)發(fā)生以上任何一項(xiàng)試驗(yàn)終止。

本試驗(yàn)得到了株洲市中心醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)試驗(yàn)倫理委員會批準(zhǔn)，并取得了受試研究對象家屬的知情同意。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 試驗(yàn)研究中獲得的數(shù)據(jù)均通過專業(yè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)處理軟件的版本為SPSS 19.0，且通過統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理后的資料通過t值和χ2值進(jìn)行檢驗(yàn)，分別對應(yīng)組間數(shù)據(jù)資料和計(jì)數(shù)資料，試驗(yàn)中以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組感染性休克患者分別通過常規(guī)鎮(zhèn)靜以及右美托咪定早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜的效果分析 見表1。

表1 兩組感染性休克患者不同鎮(zhèn)靜治療的RASS評分對照Tab.1 RASS sedation score analysis of two groups patents with spetic shock±s

表1 兩組感染性休克患者不同鎮(zhèn)靜治療的RASS評分對照Tab.1 RASS sedation score analysis of two groups patents with spetic shock±s

注：研究組在鎮(zhèn)靜治療后RASS評分均在-2～1分范圍內(nèi)，對照組鎮(zhèn)靜相對過深，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）

組名對照組研究組t值P值例數(shù)32 38鎮(zhèn)靜前4.4±0.3 4.2±0.5 1.847 0.110鎮(zhèn)靜治療后-2.8±0.5-0.3±0.1 12.673 0.040

2.2 兩組患者通過鎮(zhèn)靜治療后對照組與研究組患者的臨床效果分析 見表2。

2.3 兩組患者通過鎮(zhèn)靜治療后對照組與研究組治療前與治療后生命體征變化 見表3。

3 討論

右美托咪定是高選擇性α2受體激動劑，由于其α2受體激動劑的高選擇性，其結(jié)合α2受體的能力超過α1受體1 600倍，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抑制交感活性等作用，同時(shí)通過激活脊髓的α2腎上腺素受體，可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，是目前唯一兼具良好鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛的藥物，對心、肺等多個(gè)器官功能具有一定保護(hù)作用，目前已越來越多地應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)病房患者的鎮(zhèn)靜［3-4］。淺鎮(zhèn)靜即能使患者在鎮(zhèn)靜期間保持一定的可喚醒能力。2013年美國重癥醫(yī)學(xué)會頒布成人重癥監(jiān)護(hù)病房患者疼痛、躁動、譫妄治療指南［5］，其中最重要觀點(diǎn)就是：早期達(dá)到淺鎮(zhèn)靜水平可使重癥監(jiān)護(hù)病房患者臨床獲益。2013年由馬來西亞11家重癥監(jiān)護(hù)病房參加的多中心前瞻性縱向隊(duì)列研究［6］及 SHEHABI等［7］的研究，發(fā)現(xiàn)盡早達(dá)到淺鎮(zhèn)靜可以改善機(jī)械通氣患者的預(yù)后。本研究采用早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜方案，即必須在氣管插管12 h內(nèi)或在重癥監(jiān)護(hù)病房外插管的患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房12 h以內(nèi)開始（早期予以鎮(zhèn)靜措施），主要鎮(zhèn)靜藥物為右美托咪定，先予丙泊酚0.5～1 mg/kg靜推，然后以右美托咪定0.2～0.7 μg/（kg·h）維持，達(dá)到理想的淺鎮(zhèn)靜水平（RASS評分-2～1分）。通過比較應(yīng)用右美托咪定治療前后RASS評分可以看出研究組RASS評分均在-2～1分之間（表1），均屬于淺鎮(zhèn)靜范圍，而對照組鎮(zhèn)靜程度相對過深，蘇醒時(shí)間長等情況，從上述研究可以看出在達(dá)到早期淺鎮(zhèn)靜方面，右美托咪定更加有效。

表2 兩組患者通過鎮(zhèn)靜治療的效果對照Tab.2 Curative effect analysis of two groups patents with spetic shock ±s

表2 兩組患者通過鎮(zhèn)靜治療的效果對照Tab.2 Curative effect analysis of two groups patents with spetic shock ±s

注：研究組起效時(shí)間長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但機(jī)械通氣時(shí)間短于對照組，且停藥后蘇醒時(shí)間較對照組明顯縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）

組名對照組研究組t值P值例數(shù)32 38鎮(zhèn)靜程度淺鎮(zhèn)靜淺鎮(zhèn)靜起效時(shí)間（h）0.3±0.1 0.5±0.2 2.274 0.035蘇醒時(shí)間（h）28±2.2 10±1.6 15.837 0.032機(jī)械通氣時(shí)間（h）91.6±12.2 68.5±10.9 7.603 0.041

表3 兩組患者治療前后生命體征變化量情況Tab.3 Vital signs change analysis of two groups patents with spetic shock ±s

注：兩組對患者心率、平均動脈壓、去甲腎上腺素變化量、心動過緩發(fā)生率均有一定的影響，但兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但研究組的呼吸抑制的影響小于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）

心動過緩（心率＜60次/min,例）組名對照組例數(shù)32 32研究組38 38 022044變化量比較時(shí)間治療前治療后變化量治療前治療后變化量P值心率（次/min）112±10 102±6 10±1 115±12 100±4 15±2 0.062呼吸（次/min）28±3 15±2 13±2 27±3 20±2 7±1 0.035平均動脈壓（mmHg）65±5 60±4 5±1 67±5 64±2 3±1 0.0680.082去甲腎上腺素變化量［μg/（kg·min）］0.5±0.1 0.7±0.1 0.2±0.05 0.5±0.1 0.6±0.1 0.1±0.05 0.071

右美托咪定與擬GABA藥物有不同的作用位點(diǎn)，產(chǎn)生自然的非動眼睡眠，患者的喚醒系統(tǒng)仍然存在，從而降低蘇醒延遲、機(jī)械通氣拔管時(shí)間延遲的發(fā)生率，即使大劑量也不抑制呼吸。姚莉等［8］研究認(rèn)為右美托咪定產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用是通過激活α2腎上腺素能受體，抑制突觸后膜的興奮性，且藥物代謝速度較快，故無明顯蓄積作用有關(guān)。本研究應(yīng)用右美托咪定在感染性休克患者早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜治療過程中觀察患者的蘇醒時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間均比對照組時(shí)間短，血管活性藥物應(yīng)用劑量及其對生命體征的變化亦比對照組影響小，試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)（表2、3）右美托咪定具有拔管時(shí)間短、可喚醒、對呼吸循環(huán)影響小等特定優(yōu)勢，認(rèn)為右美托咪定作為主要的鎮(zhèn)靜藥物是早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜的關(guān)鍵因素之一。右美托咪定應(yīng)用于感染性休克患者具有可行性、安全性，可盡早給藥。

從表3可以看出在治療前后兩組對患者血壓和心率均有一定的影響，但兩組心率、平均動脈壓、去甲腎上腺素變化量、心動過緩的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均在安全范圍內(nèi)，但研究組與對照組比較血壓和血管活性藥物變化量相對較小，咪達(dá)唑侖引起血壓下降的主要機(jī)制為與降低交感張力，減少兒茶酚胺釋放有關(guān)，其對血流動力學(xué)的影響隨劑量增加，而右美托咪定則通過激動作用于腦干藍(lán)斑核的神經(jīng)元突觸前膜α2受體，抑制了去甲腎上腺素的釋放，并終止了疼痛信號的傳導(dǎo)，通過激動突觸后膜受體，與脊髓后角內(nèi)感覺神經(jīng)的α2受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛抑制疼痛感覺的程度及其傳導(dǎo)作用時(shí)可導(dǎo)致鎮(zhèn)靜及焦慮的緩解，且其后由于α2受體對兒茶酚胺結(jié)合反應(yīng)性下降而可能導(dǎo)致血壓一過性的降低，但筆者認(rèn)為右美托咪定在激動腦干藍(lán)斑核的α2受體時(shí)同時(shí)可激動外周α2受體，導(dǎo)致外周血管收縮使血壓升高，抵消了右美托咪定對血壓下降的影響，隨著機(jī)體對兒茶酚胺結(jié)合反應(yīng)性的適應(yīng)，血壓會恢復(fù)為正常，延長靜脈輸注時(shí)間及維持一定劑量連續(xù)輸注可減少上述情況的發(fā)生。PANDHARIPANDE和MOHAMMED分別在2010年和2016年進(jìn)行了大規(guī)模的臨床研究發(fā)現(xiàn)：對于感染性休克患者應(yīng)用右美托咪定可以增加患者對外源性血管活性藥物的敏感性，縮短使用劑量和時(shí)間，并可以抑制感染性休克患者交感神經(jīng)過度興奮，降低譫妄的發(fā)生率［9-10］，但是筆者在應(yīng)用過程中還需密切監(jiān)測患者血壓、心率的情況，如果出現(xiàn)應(yīng)用過程中血壓＜90/60 mmHg，心率＜50次/min的情況下需要及時(shí)干預(yù)，當(dāng)對有心臟傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重的心功能不全、血容量過低、糖尿病、慢性高血壓以及老年患者中應(yīng)該小心謹(jǐn)慎，嚴(yán)密監(jiān)測。

右美托咪定可以作為感染性休克患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的常用藥物，其鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果好，血流動力性更加穩(wěn)定，值得推廣，近年來右美托咪定抗炎作用也逐漸被發(fā)覺［11］，許多報(bào)道［12-14］表明其能夠抑制炎性因子的產(chǎn)生，包括腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-β、白細(xì)胞介素-6，并對膿毒癥導(dǎo)致的多器官損傷具有保護(hù)作用，但是關(guān)于右美托咪定作用機(jī)制尚存在較多的爭議，還有待于更多大樣本隨機(jī)多中心的進(jìn)一步研究。

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