臨床藥師參與1例慢性阻塞性肺病伴感染的治療

劉嵐光 范國榮 劉皋林 徐紅冰

摘 要 目的：探討臨床藥師如何協助醫生對慢性阻塞性肺病急性加重患者開展合理用藥。方法：針對1例高齡慢性阻塞性肺病急性加重的治療，臨床藥師利用自身藥學專業優勢，參與制定用藥方案，提出優化方案。結果：采用優化方案治療后取得明顯療效， 并有效地避免了可能發生的藥物不良反應。結論：在臨床治療中臨床藥師的參與有利于患者的用藥安全與有效。

關鍵詞 臨床藥師 慢性阻塞性肺病急性加重 藥物相互作用 合理用藥

中圖分類號：R969.3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2018）07-0065-04

Clinical pharmacists participate in one case of the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease complicating with pulmonary infection

LIU Languang1， FAN Guorong2， LIU Gaolin2， XU Hongbing2*

（1. Department of Pharmacy， Traditional Chinese Medicine Hospital of Minhang District， Shanghai 201103， China； 2. Department of Pharmacy， the First Peoples Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200080， China）

ABSTRACT Objective： To explore clinical pharmacists how to assist doctors to carry out rational drug use in patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD）. Methods： Clinical pharmacists participated in the formulation of drug programs and suggested to optimize clinical therapies by using their own pharmacy advantages in the treatment of a case of elderly patient with AECOPD. Results： The clinical efficacy was obviously improved and the possible adverse drug reactions were effectively avoided by adopting the optimized dosage regimen. Conclusion： The participation of clinical pharmacists in clinical treatment can improve the therapeutic level and ensure the safety and efficacy of medication in patients.

KEy WORDS clinical pharmacist； AECOPD； drug-drug interaction； rational drug use

慢性阻塞性肺病（COPD）是一種具有慢性氣流受限不完全可逆、呈進行性發展的疾病。其發病機制主要是患者氣道中存在異常的炎癥細胞。慢性阻塞性肺病急性加重（AECOPD）是指COPD患者的主要癥狀顯著加重，如氣促加重，并常伴有喘息、胸悶、咳嗽加劇、痰量增加、痰液顏色和黏度改變以及出現感染等。AECOPD是很多COPD患者的直接死亡原因，也是COPD患者主要的入院治療原因。引起AECOPD最常見的原因是上呼吸道病毒感染和氣管—支氣管細菌感染。AECOPD期間，細菌負荷增加，感染的新菌株引起的特異性免疫反應以及中性粒細胞炎癥與細菌性AECOPD相關，也表明細菌感染導致AECOPD的發生。本文通過回顧性分析1例AECOPD，并根據患者的基礎生理病理情況，對其整個治療過程中存在的用藥問題進行分析、干預，探討該患者在整個藥物治療過程中存在的不足之處，為臨床藥師下一步深入臨床實踐，探尋如何對COPD者開展臨床藥學監護的工作提供參考[1-2]。

1 病例資料

患者，男，93歲，因“反復咳嗽、咳痰、喘息20余年，喘悶5年余，加重伴發熱5 d”。患者自20余年前出現反復咳嗽、咳痰，痰多為白黏痰，偶有黃痰，著涼或天氣變冷時癥狀加重。近幾年出現喘息，胸悶，活動后可加重，每年有喘悶癥狀3月以上，且喘悶癥狀逐年加重。至呼吸科門診隨訪，聽診：雙肺可聞及少量哮鳴音和濕啰音。肺功能示：吸入沙丁胺醇后FEV1/FVC為54%，FEV1為預計值的28%。診斷為慢性阻塞性肺病穩定期（D）。最近有反復發作住院使用抗菌藥物史，并有不規范全身使用糖皮質激素史。此次發病為5 d前著涼后，咳嗽、咳痰加重，并咳黃綠色黏痰，不易咳出，胸悶喘息癥狀明顯加重，不能平臥。于當地醫院分別給予抗感染以及平喘等對癥處理，抗感染藥物主要有頭孢曲松、左氧氟沙星及平喘藥物二羥丙茶堿，效果不佳，收治入院。既往疾病：PCI術后、慢性腎功能不全（3b期）。體格檢查：T 38.5 ℃，P 105次/min，R 25次/min，Bp 135/80 mmHg。神志清，精神欠佳，日常活動受限。桶狀胸，杵狀指，雙肺呼吸音粗，可聞及干濕啰音。

血常規：WBC 20.0×109/L，N 81.2%，Hb 108 g/L，PLT 110×109/L。電解質：Na+ 131.7 mmol/L，K+ 3.34 mmol/L，Ca2+ 1.15 mmol/L，Cl- 101.0 mmol/L。CRP 138.6 mg/L。動脈血氣分析（不吸氧）：pH 7.36，PaCO2 45 mmHg，PaO2 50 mmHg，SaO2 88%，BE 11.4 mmol/L，HCO3- 43.0 mmol/L。胸部CT示左下肺斑片狀滲出影，考慮炎癥。入院診斷：①慢性阻礙性肺病急性加重；②左下肺炎；③慢性腎功能不全（CKD-3b期培哚普利復方-a-酮酸片長期口服）；④PCI術后；⑤Ⅰ型呼吸衰竭。

2 診療經過

初始治療方案：患者入院后給予吸氧，嚴密監測生命體征，如血壓、心率、呼吸、體溫、尿量、神志情況，并給予藥物治療。該患者外院抗感染藥物選擇莫西沙星，臨床醫生認為患者最近有反復住院使用抗生素史，有不規則使用激素史，為銅綠假單胞菌高危人群，莫西沙星屬于喹諾酮類抗菌藥，對肺炎鏈球菌、非典型病原體以及厭氧菌療效較好，但其對銅綠假單胞菌活性較弱。選擇對銅綠假單胞菌有效的抗生素頭孢他啶進行經驗性抗感染治療，送檢痰微生物培養+藥敏。同時，臨床藥師建議，考慮到患者為慢性腎功能不全，該患者血肌酐152 mmol/L，經計算其肌酐清除率為33.1 ml/min，建議頭孢他啶減量為1 g ivgtt q12h，臨床醫生采納[3-4]。初始治療方案見表1。

入院第3天患者喘息癥狀有好轉，臨床醫生給予口服潑尼松10 mg tid po序貫治療，但感染情況未明顯好轉，仍咳黃綠色黏痰，不易咳出。檢查：血常規：WBC 19.80×109/L，N 80.2%，Hb 98 g/L，PLT 118×109/L。CRP 129.1 mg/L。高熱血培養：陰性；痰涂片培養示銅綠假單胞菌重度（++++）感染；藥敏試驗示對丁胺卡那、頭孢哌酮和亞胺培南敏感；對頭孢他啶中度敏感；余耐藥。

鑒于痰培養示銅綠假單胞菌重度感染，結合患者臨床癥狀、體征以及藥敏報告等綜合因素，臨床醫生決定更改抗感染治療方案為：亞胺培南/西司他丁0.5 g ivgtt tid。臨床藥師查閱亞胺培南/西司他丁相關文獻，提出建議：該患者為慢性腎功能不全，經計算其肌酐清除率為33 ml/min，建議給藥劑量減量為0.25 g ivgtt q6h，并囑護士控制靜脈滴注速度，時間維持在1 h左右，使其發揮最佳療效。同時患者使用培哚普利，由于其經過腎臟排泄，在腎功能受損的患者如全量給予，會進一步導致腎功能的下降。給予減半為2 mg qd po。臨床醫生采納臨床藥師的建議。另外，奧美拉唑會導致氯吡格雷的藥效減弱，臨床藥師及時干預，建議換為泮托拉唑40 mg qd po，臨床醫生接受。

入院第5天患者咳喘癥狀明顯好轉，痰色由黃綠色逐漸轉為白色，并且較前稀薄，易咳出。血常規示：WBC 13.1×109/L，N 72.8%，Hb 108 g/L，PLT 109×109/L。CRP 86.9 mg/L。

入院第7天患者喘悶癥狀繼續好轉，體溫平，咳嗽輕度，痰量明顯減少。強的松繼續減量至5 mg po bid，伴隨用藥同前。

入院第10天，實驗室檢查血常規：WBC 8.6×109/L，N 70.2%，Hb 108 g/L，PLT 115×109/L。CRP 12.8 mg/L；血氣分析：pH 7.32，PaCO2 40 mmHg，PaO2 90 mmHg，SaO2 99%（吸空氣）。復查影像學，左下肺滲出明顯減少。痰微生物培養：銅綠假單胞菌輕度（+）。目前病情穩定，生命體征平穩，不適癥狀明顯好轉，予以出院，門診隨訪。

3 臨床藥師在治療團隊中的作用

3.1 抗感染治療團隊中的作用

近年研究表明，AECOPD時氣道內細菌負荷增加、炎性介質亦明顯上升[5-6]。抗菌藥物治療后氣道內炎癥介質和髓過氧化物酶（MPO）水平在細菌清除者中明顯下降，在細菌未清除者中則維持在原有水平，說明抗菌藥物清除細菌同時也抑制了氣道炎癥，對AECOPD的治療是有利的。AECOPD患者是否需要抗菌藥物治療，需要依據患者的癥狀、體征、實驗室指標、微生物培養結果以及影像學等綜合判斷。抗菌藥物種類可根據AECOPD嚴重程度、相應的病原菌分層、結合當地耐藥菌流行情況及有無銅綠假單胞菌感染危險因素等選擇，療程一般為5～10 d[2]。對初始治療方案反應欠佳者，應及時根據細菌培養及藥敏試驗結果調整抗菌藥物。

本例患者抗感染治療用藥方案調整為：頭孢曲松、左氧氟沙星→莫西沙星→頭孢他啶→亞胺培南/西司他丁。根據指南，AECOPD患者常見致病菌最為常見的三種病原體是流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌，其次為銅綠假單胞菌、腸道陰性菌、金黃色葡萄球菌和副流感嗜血桿菌等。對于居住養老院，近期有反復住院史，反復使用抗菌藥物、長期使用糖皮質激素史等患者，則應考慮銅綠假單胞菌感染的危險因素[7]。

考慮到該患者近期有反復住院使用抗生素史，不規則使用激素史，為銅綠假單胞菌高危人群，并經痰培養證實，故應選擇抗銅綠假單胞菌的抗生素。入院后臨床醫生給予頭孢他啶，雖然具有抗銅綠假單胞菌的效果，但藥敏顯示為中度敏感，結合2017年全國、上海市和我院細菌耐藥性監測流行病學數據，對銅綠假單胞菌敏感的藥物主要有丁胺卡那、頭孢哌酮、亞胺培南/西司他丁鈉，由于頭孢哌酮用藥系統提示本院缺貨，經過治療團隊共同討論，使用亞胺培南/西司他丁鈉，其為碳青霉烯類抗生素，屬非典型b-內酰胺類抗生素。與典型b-內酰胺類抗生素不同的是其2位具有堿性烷基硫醚基團，使其更易于進入革蘭陰性菌的細胞外膜，且具有抗銅綠假單胞菌的活性。

1998年，美國抗菌藥物研究專家Dr. Drusano GL首先將Monte Carlo模擬法（MCS）引入了抗菌藥物的領域，隨后MCS在抗菌藥物藥動學和藥效學領域得到了廣泛的使用[7-9]。如確定合適給藥劑量、臨床相關的敏感性折點及不同給藥方案的臨床意義（如改變給藥間隔，改變輸液時間）等。依據Monte Carlo模擬法理論，考慮到亞胺培南/西司他丁鈉為時間依賴性抗菌藥物，臨床藥師建議延長其給藥時間，囑護士滴注時間在2 h以上，使得T>MIC達66%～100%，對于耐藥菌感染，可獲得更好的殺菌效應。臨床藥師依據專業知識，將藥代動力學和藥效學（PK/PD）兩者結合，配合臨床醫生，制定有效的治療方案，達到最佳的臨床和細菌學療效。同時，考慮到患者為慢性腎功能不全，經計算其肌酐清除率為33 ml/min，建議亞胺培南/西司他丁鈉給藥劑量為0.25 g ivgtt q6h。

3.2 藥物相互作用監護

該患者基礎疾病較多，其中之一是冠心病，并為PCI術后，常規使用抗凝治療等藥物，其中氯吡格雷為前體藥物，在體內經過P450同功酶系統CYP2C19亞酶代謝成為具有藥理活性的硫醇衍生物。需要注意的是，該患者同時使用了PPI制劑奧美拉唑，其代謝通道為CYP2C19和CYP3A4，二藥在體內可發生相互作用，會導致氯吡格雷的藥效減弱，臨床藥師及時干預，建議換為泮托拉唑，其代謝途徑經過Ⅰ相、Ⅱ相硫酸化旁路代謝，因而不與氯吡格雷產生相互作用，不影響其抗凝效果，臨床醫生采納臨床藥師建議[10]。

3.3 糖皮質激素的藥學監護

糖皮質激素在此病例中，主要是其非特異抗炎作用，對于AECOPD患者，在應用支氣管舒張劑的同時使用糖皮質激素，二者可以起到相互協同作用，并且可以減少不良反應，達到快速緩解患者臨床癥狀，并改善肺功能（FEV1）和低氧血癥，還可能減少早期復發，降低治療失敗率，縮短住院時間。因此，為各大指南所推薦（A1）[2]，但需要注意控制其療程和劑量。對于有激素耐受史的患者，應給與逐漸減量。臨床藥師在使用激素的過程中，需要監測其不良反應，短期應用應注意監測血壓、血糖以及電解質，對于需要長期使用糖皮質激素的患者還需要進一步監測其引起的負氮平衡、骨質疏松、消化道出血以及神經、內分泌、免疫系統等方面的不良反應[11]。

3.4 輔助藥物藥學監護

該患者為PCI術后，聯合使用阿司匹林和氯吡格雷，應監護上消化道出血等不良反應的發生。并注意監測患者電解質，特別是血鉀的升高[12]。阿托伐他汀可穩定斑塊并降低膽固醇，需定期檢測患者肌酸激酶以及肝功能。患者同時服用培哚普利改善心肌重構，需要注意劑量的調整以及注意辨別是不良反應引起的干咳還是AECOPD引起的咳嗽癥狀。

4 小結

從本例患者的整個藥學監護可看出臨床藥師在參與臨床治療時應有明確的藥學思維方式。首先，藥師要全面了解患者的基本情況，如主訴、現病史、既往史、輔助檢查等；其次，結合治療指南、藥物的藥理、藥效、藥動學等審核用藥醫囑，對藥物的選擇、劑量、配伍、給藥途徑、藥物相互作用等進行分析；最后，關注患者與藥物之間的關系，包括用藥的療效、不良反應的預防與監測等。

同時，臨床藥師應依據專業優勢注重個體化給藥，本例AECOPD患者為高齡，并存在多種合并癥，如慢性腎功能不全、PCI術后，臨床用藥涉及多個系統，特別是抗感染藥物需嚴密根據內生肌酐清除率調整相關藥物劑量，既要考慮藥物對腎臟的影響，又要兼顧腎功能不全對藥物代謝的影響。

從本案例可以看出，臨床醫生對心血管以及藥物相互作用等知識了解較少。這給臨床藥師進行臨床藥學實踐、提高臨床合理用藥提供了切入點。臨床藥師最終服務目的是以患者為中心，達到發現、解決和預防藥物治療問題，在醫療團隊中發揮促進臨床合理用藥而達到提高藥物治療效果的目的。

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