體素內不相干運動擴散加權成像在肝癌介入治療預后中的價值

朱 正，趙心明，周純武，歐陽漢，王 爽，王 倩，史 卓

國家癌癥中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院影像診斷科，北京 100021

原發性肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）惡性程度高［1］，治療效果欠佳。經動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）目前被認為是一種有效安全的延長患者生存期的方法。影響肝癌患者預后的因素很多，患者的年齡、性別、Child-Puch分級及治療方法等臨床相關因素，以及腫瘤大小、有無門靜脈瘤栓等腫瘤自身因素均與肝癌預后相關［2-6］。MRI中的體素內不相干運動擴散加權成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI）作為功能學成像，可測量活體內組織擴散和灌注信息，并進行定量分析［7］，有望從腫瘤的凋亡情況判斷其預后。本研究的主要目的是研究影響肝癌患者TACE治療的臨床及IVIM-DWI指標因素，為預測肝癌TACE患者預后提供客觀的MRI依據。

1 材料和方法

1.1 研究對象

收集2014年9月30日—2017年9月30日期間，于北京協和醫院腫瘤醫院明確診斷為原發性肝癌的初治并擬行TACE治療的資料完整的患者，腫瘤呈單結節型或巨塊型，分期為T1-3N0M0。入組標準如下：① 年齡18～80歲的患者；② 無MRI檢查禁忌證（如幽閉恐懼癥、造影劑過敏及心臟起搏器等）。排除標準：① 患者不同意進行IVIM-DWI序列檢查；② 腫瘤最大徑（maximal tumor diameter，MTD）＜2.0 cm；③ 肝功能分級Child-Puch C級；④ 患者無法配合完成隨訪。所有入組患者需在TACE治療前2周內行肝臟MRI平掃、IVIM-DWI掃描及多期動態增強掃描，并在TACE治療后4～6周再次進行IVIM-DWI檢查，此后定期通過MRI或CT隨訪觀察。TACE治療前最終入組90例。本研究方案獲得北京協和醫院腫瘤醫院倫理委員會批準，全部患者均于檢查前簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

使用GE Discovery MR 750 3.0 T MR掃描儀，8通道體部相控陣線圈。檢查前患者均需禁食4 h及訓練呼吸（均勻自由呼吸及呼氣末屏氣）。MRI掃描序列包括：屏氣橫軸位T1WI雙回波序列；橫軸位T2WI脂肪抑制序列；呼吸觸發橫軸面IVIM-DWI。掃描參數：回波時間（echo time，TE）為60.8 ms，重復時間（repetition time，TR）為3 529 ms，矩陣為128×160，視野（field of view，FOV）為28 cm×34.0 cm～32.0 cm×40.0 cm，層厚/層間隔=5 mm/0.5 mm。共選用12個b值（0、10、20、50、100、150、200、400、600、800、1 000和1 200 s/mm2），b值為0～200 s/mm2時采集次數為2次，b值為400～1 000 s/mm2時采集次數為3次。橫軸位屏氣3D肝臟加速容積采集序列（liver acquisition with volume acceleration-extended volume，LAVA-XV）多期動態增強掃描：使用高壓注射器經手背靜脈注入對比劑釓噴酸葡胺（gadolinium diethylene- trianmine pentaacetic acid，Gd-DTPA），劑量為0.2 mL/kg，速率為2.5 mL/s，隨后采用同樣速率注入20 mL 0.9%NaCl溶液沖管。于注射對比劑后20 s開始采集，于注射對比劑后20、60、120及180 s分別采集肝臟動脈期、門靜脈早期、門靜脈晚期及延遲期圖像。

1.3 圖像后處理

所有患者進行基線IVIM-DWI檢查和TACE治療1次后IVIM-DWI檢查。將全部IVIM-DWI原始數據導入GE公司AW4.6工作站，利用Functool軟件對IVIM圖像進行后處理。選擇單指數模型處理［8］，生成標準表現擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）圖，計算ADC值；選擇雙指數模型處理［9］，生成純擴散系數D（pure molecular diffusion，D）、偽擴散系數D*（pseudo-diffusion coeffcient，D*）及灌注系數f（perfusion fraction，f）參數圖，并進行計算［7］。結合T2WI脂肪抑制圖像及動態增強圖像，將感興趣區（region of interest，ROI）置于病灶含實性成分最多的擴散受限信號最明顯區域的層面，盡量避開出血、壞死區域；手動繪制ROI，同一病灶的所有數據均需測量3次，并計算平均值。

1.4 治療方法

所有患者均行TACE治療。采用Seldinger方法，經股動脈將導管選擇插入肝癌腫瘤供血動脈，根據肝內病灶部位、大小、數目，選擇性應用如下藥物：注射用鹽酸吡柔比星，規格：10 mg/支，20～40 mg；注射用羥基喜樹堿，規格：5 mg/支，20～30 mg；碘化油注射液，規格：含碘480 ng/mL，10 mL/支；明膠海綿顆粒栓塞劑，規格：＞100 mg/支，顆粒直徑150～350 μm。其中TACE治療1次者41例（45.6%），2次者24例（26.7%），3次者5例（5.6%），4次者3例（3.3%），5次及以上者17例（18.9%）。

1.5 隨訪

自2014年9月30日起，分別對90例患者的無進展生存期（progress-free survival，PFS）隨訪6～25個月。PFS以患者接受首次TACE治療的日期為起點，以月為單位計算，隨訪終點為疾病進展或死亡，至統計日仍存活者作為截尾值處理。

1.6 統計學處理

采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析。計量資料以x+s表示，采用獨立樣本t檢驗、配對樣本t檢驗和方差分析。分類資料的檢驗用χ2檢驗。各組患者評價終點為疾病進展或死亡，應用壽命表計算各組患者的累積生存率，以Kaplan-Meier生存曲線和Log-Rank檢驗比較各組患者的生存時間。應用多因素Cox回歸分析，曲線間用對數秩檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本臨床資料

患者共90例，其中男性73例，女性17例，年齡27～76歲，中位年齡53歲；病變長徑為（5.74±3.42）cm。88例患乙型肝炎，2例患丙型肝炎。伴有瘤栓12例，無瘤栓78例。Child-Puch評分A級89例（其中5分者77例、6分者12例），B級1例。TACE治療1次者41例（45.6%），2次者24例（26.7%），3次者5例（5.6%），4次者3例（3.3%），5次及以上者17例（18.9%）。其中70例（77.8%）甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）升高。治療前AFP值（8 902.05±32 993.02）μmol/L，治療后AFP值（4 616.13±19 193.78）μmol/L，差異無統計學意義（P=0.071）。治療前ALT值（44.90±55.87）U/L。

2.2 Cox多因素回歸分析

將性別、年齡、病變長徑、瘤栓有無、AFP及ALT值6個臨床指標，治療前ADC、D、D*、f值，以及治療后ADC、D、D*、f值8個IVIM-DWI定量指標進行多因素分析，得出性別、年齡、治療前D*值、治療前f值及治療后D*值共5個指標的肝癌TACE治療后的PFS差異有統計學意義（P性別=0.030，P年齡=0.005，P治療前D*＜0.001，P治療前f值=0.007，P治療后D*＜0.001，表1），即男性、高齡、高治療前D*值、高治療前f值及高治療后D*值的患者預后差。

2.3 影響原發性肝癌TACE治療的生存分析

除性別外，其余指標均為連續性變量，以中位數為分界值，即年齡、治療前D*值、治療前f值和治療后D*值4個指標分別以53歲、14.1×10-3mm2/s、23.63%和11.9×10-3mm2/s為界值，使用Kaplan-Meier生存曲線，繪制相應的生存曲線。采用對數秩檢驗，發現年齡（圖1）及治療前D*值（圖2）2個指標預測預后的差異有統計學意義。即高齡組（＞53歲）、高治療前D*值（＞14.1×10-3mm2/s）者預后更差（P高齡組=0.027，P治療前D*=0.003）。而性別、治療前f值及治療后D*值3個指標的生存曲線差異無統計學意義（P性別=0.301，P治療前f值=0.075，P治療后D*=0.334）。

表1 影響肝癌TACE治療預后的臨床及IVIM-DWI指標的Cox多因素分析

圖 1 高齡組與低齡組患者的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

目前原發性HCC的預后受多種因素影響，其評價尚無統一標準，不同學者選取的指標和側重點不同，導致了結果的差異性［9-18］。本研究結果顯示，在評估的14個指標中，性別、年齡、治療前D*值、治療前f值及治療后D*值共5個指標的肝癌TACE治療后的PFS差異有統計學意義，而年齡、治療前D*值是獨立影響因素。

圖 2 治療前D＊值高值組與低值組的Kaplan-Meier生存曲線

本研究首次提出治療前D*值是HCC患者TACE治療的獨立預后因素，即治療前D*值（＞14.1×10-3mm2/s）高者預后更差。D*值與毛細血管網的微循環灌注相關，主要反映組織毛細血管流速，從而反映腫瘤灌注情況，并為臨床治療提供定量信息。本研究中治療前、治療后D*值均是預后的影響因素，但僅治療前D*值是預后的獨立影響因素，即患者治療前通過MR功能學定量指標可預測其預后，優于本研究中ADC值的預測能力。TACE治療后1個月的ADC比值是HCC獨立預后因素（P＜0.001）［19］。治療前ADC值亦可預測非可切除肝癌的預后，治療前ADC值高者預后差［13］。而Kim等［18］通過分析20例HCC患者，認為ADC值可預測肝癌同步放化療的預后，低ADC值者預后差。不一致的原因，可能與兩項研究的入組病例及治療方式不同有關。但本研究中ADC值在肝癌TACE治療的PFS預測中差異無統計學意義，可能與ROI測量方式不同有關。同時，年齡在本研究中亦是HCC預后的獨立影響因素，即年齡＞53歲者預后更差。Chedid等［14］的研究亦顯示，老年男性、分化差的腫瘤患者預后更差。

部分研究表明，性別是肝癌預后的獨立影響因素，女性較男性預后好，這可能與激素受體相關［15］。本研究顯示，性別及治療前f值、治療后D*值與預后相關，但不是預后的獨立影響因素。分析原因，可能是因為男女例數相差較多（男∶女=73∶17）。f值是指在體素中毛細血管容積占整個組織容積的比值，與正常或未成熟毛細血管的微血管密度有關，某種程度上可以反映血管生成的速度，亦與HCC預后相關。

D值較單指數模型ADC值而言，能相對較真實地反映組織中水分子的擴散狀態。Woo等［16］的研究顯示，D值較ADC值區分高級別與低級別HCC更準確，因此D值可以作為從影像角度間接反映病理分級而預測預后的因素。Wu等［17］通過30例HCC患者發現，TACE早期治療后24～48 h的D比值是預測PFS的獨立預后因素，而本研究中D值并非預后因素，可能與掃描機型不同、ROI勾畫及b值選取不同相關。Kim等［18］通過研究20例HCC患者同步放化療PFS，發現ADC值預測的最佳診斷界值為1.008×10-3mm2/s，且其在PFS生存分析中差異有統計學意義（P＜0.001），低ADC值者預后差。Wu等［17］的研究顯示，TACE早期治療后24～48 h的ADC比值是預測PFS的獨立預后因素。Vandecaveye等［19］的研究顯示，TACE治療后1個月的ADC比值是預測肝癌PFS的獨立預后因素（P＜0.001）。但本研究中ADC值在HCC的PFS預測中差異并無統計學意義。

大多數學者認為，AFP、腫瘤大小、門靜脈瘤栓是影響肝癌預后的獨立危險因素［20］。Qu等［11］的研究顯示，高Child-Pugh分級、腫瘤體積大、門靜脈瘤栓及遠處轉移是肝癌的獨立預后因素。Chedid等［14］的研究顯示，腫瘤大小、微血管浸潤以及肝硬化是肝癌的獨立預后因素。但亦有研究顯示，AFP不是小肝癌預后的獨立影響因素［3］，大小亦不是單發無血管侵犯腫瘤的獨立預后因素［21］。本研究結果顯示，有無門靜脈瘤栓的Cox因素分析中，差異無統計學意義（P＞0.05）。推測其原因，可能是入組患者中僅12例伴有瘤栓，而78例無瘤栓，差異較大。

本研究b值的選取比大多數研究更多［20-21］。Woo等［16］按照Koh等［22］推薦的8個b值（0、25、50、75、100、200、500和800 s/mm2）更適用于臨床掃描而非科研掃描。Ichikawa等［21］的研究亦采用12個b值，與本研究相同，而部分研究選取的b值更多，為16個［22-24］。Colagrande等［25］的研究顯示，增強前與增強后的ADC值及IVIM指標差異無統計學意義，即增強掃描造影劑等對ADC值、IVIM檢查的影響差異無統計學意義。Woo等［16］注射造影劑后在增強掃描序列進行IVIM掃描，而本研究在平掃序列進行IVIM掃描。

本研究的局限性如下：樣本量較小，需要在進一步研究；未測量治療前、后IVIM指標變化的△值是否對結果產生影響。同時，IVIMDWI中ROI為實性區域擴散受限最明顯區域，未將壞死、出血等區域包含在內，而部分研究是將腫瘤的最大橫截面作為測量層面。最后，本研究中患者的TACE治療方法亦不完全不同，部分患者使用碘油及吡柔比星或羥基喜樹堿劑量略低，或許會對預后產生一定影響。

綜上所述，年齡及治療前D*值是肝癌TACE治療預后的獨立影響因素。即高齡（＞53歲）、高治療前D*值（＞14.1×10-3mm2/s）者預后更差。

［參 考 文 獻］

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