烏司他丁聯(lián)合異甘草酸鎂和還原型谷胱甘肽對肝癌患者肝部分切除術(shù)后肝功能的保護(hù)效果初步研究

鄧清，張鐵泉，樂問津，黃強(qiáng)，李宓，魯號(hào)鋒

烏司他丁是一種廣譜多種酶抑制劑，以往多用于治療急性胰腺炎和胰腺術(shù)后患者，以抑制胰蛋白酶的活性，療效較好[1-4]。近年來，不斷有學(xué)者[5，6]提出將其應(yīng)用于肝部分切除術(shù)后患者的治療。我們應(yīng)用烏司他丁聯(lián)合異甘草酸鎂和還原型谷胱甘肽治療接受肝部分切除術(shù)治療的原發(fā)性肝癌（PLC）患者，觀察了其對肝功能的保護(hù)效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2013年2月～2016年10月我科收治的PLC患者78例，男44例，女34例；年齡44～73歲，平均年齡（58.1±8.8）歲。符合 2011年衛(wèi)生部頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[8]的標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT引導(dǎo)下肝臟穿刺組織病理學(xué)檢查診斷為肝細(xì)胞癌（HCC）。按照美國腫瘤聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）[7]制定的 PLC 分期標(biāo)準(zhǔn)，I～Ⅱ期28例，Ⅲ～Ⅳ期50例。腫瘤直徑5～11 cm，平均（7.5±2.0）cm。肝功能 Child A 級(jí) 52例，B級(jí)26例。排除標(biāo)準(zhǔn)：因發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或彌漫性肝內(nèi)腫瘤導(dǎo)致肝癌無法切除、合并腎、心臟功能嚴(yán)重受損、合并嚴(yán)重感染或內(nèi)分泌疾病、凝血功能明顯異常、血小板計(jì)數(shù)＜40×109/L者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組38例和B組40例，兩組AJCC分期和Child分級(jí)等基線資料比較差異無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有均衡可比性。入選患者及其家屬簽署手術(shù)知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 手術(shù)方法 行肝部分切除術(shù)治療，其中開腹手術(shù)36例，全身麻醉，通過懸吊拉鉤或日式拉鉤拉開腹部手術(shù)切口，充分顯露術(shù)野。根據(jù)肝切除術(shù)需要，游離一側(cè)或兩側(cè)肝臟；接受腹腔鏡手術(shù)患者42例，全身麻醉，建立CO2氣腹。根據(jù)手術(shù)實(shí)際情況，決定是否需要中轉(zhuǎn)開腹。所有患者在接受肝部分切除術(shù)時(shí)，解剖肝門，阻斷半肝血流，單次阻斷時(shí)間＜15 min，總阻斷時(shí)間＜30 min。根據(jù)肝臟切除范圍，接受腫瘤局部切除32例、肝段切除23例、聯(lián)合肝段切除（包括半肝切除和肝三葉切除）23例。術(shù)后，給予A組患者異甘草酸鎂注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051942）0.2靜脈滴注，還原型谷胱甘肽（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052398）1200 mg靜脈滴注，1次/d，治療14 d；B組患者在A組治療的基礎(chǔ)上給予烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990134）20萬單位·kg-1溶于5%葡萄糖溶液250 ml中靜脈滴注，2次/d，持續(xù)用藥5 d。兩組基礎(chǔ)和預(yù)防感染治療相同。

1.3 觀察指標(biāo) 使用強(qiáng)生有限公司生產(chǎn)的自動(dòng)生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；常規(guī)檢測凝血酶原時(shí)間，并計(jì)算國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR，浙江愛康生物科技有限公司）；采用ELISA法測定血清腫瘤壞死因子（TNF）-α、白介素（IL）-6、C 反應(yīng)蛋白（CRP，上海樊克生物科技有限公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析與處理，肝功能指標(biāo)和血清細(xì)胞因子水平等計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)；肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)、肝外轉(zhuǎn)移、病死率等計(jì)數(shù)資料以率[n（%）]表示，采用x2檢驗(yàn)；以P＜0.05為有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)情況 兩組均順利完成手術(shù)，典型病例手術(shù)前后CT表現(xiàn)見圖1和圖2。

圖1 腹部CT表現(xiàn) 55歲男性PLC患者，腹部增強(qiáng)CT提示右肝巨大占位，門靜脈右后支受累。2015年4月26日行腹腔鏡下肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎二步肝切除術(shù)，手術(shù)切除肝癌直徑達(dá)9 cm

圖2 腹部CT表現(xiàn) 術(shù)后14 d復(fù)查，增強(qiáng)CT示左肝明顯增大

2.2 兩組肝功能指標(biāo)變化的比較 術(shù)前，兩組各項(xiàng)肝功能指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；術(shù)后7 d和14 d，B組血清ALT水平顯著低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

2.3 兩組血清炎性因子變化的比較 術(shù)前，兩組血清炎性因子水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；術(shù)后，B組血清CRP、TNF-α和IL-6水平均顯著低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.4 兩組術(shù)后近期并發(fā)癥比較 術(shù)后，B組肝衰竭發(fā)生率顯著低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）變化的比較

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）變化的比較

與A組比，①P＜0.05

?

表2 兩組血清炎性因子水平（±s）變化比較

表2 兩組血清炎性因子水平（±s）變化比較

與A組比，①P＜0.05

?

表3 兩組近期并發(fā)癥發(fā)生率[n（%）]比較

3 討論

肝部分切除術(shù)是治療肝癌的常用方法之一[9-10]。當(dāng)術(shù)中肝臟受損后，可表現(xiàn)為明顯的肝功能異常，肝部分切除術(shù)對肝臟功能造成的損傷主要體現(xiàn)在[11，12]：①術(shù)中組織切割、麻醉損傷等直接損傷肝功能；②手術(shù)、腫瘤均可導(dǎo)致應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，加重肝損傷；③術(shù)中行半肝、肝段切除操作時(shí)，需維持一定時(shí)間的肝血流阻斷，可導(dǎo)致肝細(xì)胞供氧不足而發(fā)生缺血性肝損傷，以及再次灌注時(shí)可發(fā)生再灌注肝損傷；④圍手術(shù)期并發(fā)癥加重炎癥反應(yīng)損傷等。若不給予防治措施，極有可能導(dǎo)致病情惡化及術(shù)后肝功能衰竭。

國外學(xué)者[13]指出，除了慎重選擇手術(shù)病例、減輕手術(shù)創(chuàng)傷、控制出血、預(yù)防感染等常規(guī)舉措外，術(shù)后保肝措施配合補(bǔ)充白蛋白、利尿及支持治療等對維持、改善肝功能至關(guān)重要。護(hù)肝藥物是目前最常用的首要方法，包括抗炎類、解毒類藥物，如異甘草酸鎂注射液、還原型谷胱甘肽等，具有抗炎、解毒、保護(hù)肝細(xì)胞膜、抗生物氧化等多種作用，從而可改善肝臟功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒功能[14]。盡管如此，受患者年齡、腫瘤分期、全身狀況、免疫功能等多種因素的影響，近年來，護(hù)肝藥物應(yīng)用的臨床效果存在個(gè)體化差異并逐漸明顯，術(shù)后單純護(hù)肝藥物的應(yīng)用難以滿足肝部分切除術(shù)患者肝功能保護(hù)的需要[15]。

烏司他丁是從人尿液中提取的一種糖蛋白，相對分子質(zhì)量為67 000。作為一種廣譜酶抑制劑，烏司他丁對中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、激肽釋放酶、胰蛋白酶等的抑制作用顯著，可阻斷炎性細(xì)胞的激活及其與炎性因子之間的相互作用，從而減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)程度[16]。尤其值得注意的是，近年來大量薈萃分析[17，18]證實(shí)，烏司他丁可通過抑制肝臟內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集而減輕缺血再灌注肝損傷，從而發(fā)揮理想的肝功能保護(hù)作用。本研究B組患者在A組護(hù)肝藥物、抗生素、靜脈營養(yǎng)支持等基礎(chǔ)上給予烏司他丁治療，結(jié)果顯示術(shù)后7 d，B組血清ALT水平顯著低于A組，血清CRP、TNF-α、IL-6水平亦顯著低于A組，差異有顯著性，表明烏司他丁聯(lián)合護(hù)肝藥物可加強(qiáng)肝癌患者肝部分切除術(shù)后殘余肝功能的保護(hù)作用，并可顯著減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，與國內(nèi)外近期報(bào)道[19，20]相符。

本研究在隨訪期內(nèi)，術(shù)后近期并發(fā)癥以隔下積液和膽漏為主，但B組患者發(fā)生肝衰竭的比例顯著低于A組，提示烏司他丁可能通過加強(qiáng)肝癌患者肝部分切除術(shù)后殘余肝功能的保護(hù)作用而在一定程度上避免了嚴(yán)重事件的發(fā)生。由于本研究納入樣本量還較少，烏司他丁對肝癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的改善作用還需要觀察，仍有待后期進(jìn)一步研究。考慮到肝臟缺血再灌注損傷一般發(fā)生在再灌注后6 h最為明顯，所以本研究在手術(shù)前、術(shù)后6 h分別給予靜脈注入烏司他丁，以期使其更好地對抗再灌注肝損傷及炎癥反應(yīng)的發(fā)生。烏司他丁的應(yīng)用存在年齡相關(guān)的藥效學(xué)效應(yīng)，給藥時(shí)機(jī)和劑量選擇均應(yīng)根據(jù)肝部分切除術(shù)患者的實(shí)際情況而定[21]。因此，關(guān)于烏司他丁聯(lián)合護(hù)肝藥物在肝癌患者肝部分切除術(shù)后的應(yīng)用仍有較大的探索空間。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Fuster J.Surgical treatment of hepatocellular carcinoma:should resection beperformed according toBarcelonaClinic Liver Cancer classification Surg Today，2015，2（3）:245-253.

[2]ZhangY，HuangF，WangJ，etal.MiR-15b mediatesliver cancer cells proliferation through targeting BCL-2.Int J Clin Exp Pathol，2015，8（12）:15677.

[3]呂運(yùn)海，張煥常，申林杰，等.解剖性肝葉切除術(shù)治療原發(fā)性肝癌患者對肝功能及預(yù)后的影響.實(shí)用肝臟病雜志，2017，20（4）:504-506.

[4]Mehta A，Herrera H，Block T.Chapter seven-glycosylation and liver cancer.Adv Cancer Res，2015，126:257-279.

[5]Jiang G T，Chen X，Li D，et al.Ulinastatin attenuates renal interstitial inflammation and inhibits fibrosis progression in rats underunilateralureteralobstruction.MolMed Rep NLM，2014，10（3）:1501-1508.

[6]Bacalbasa N，Balescu I，Tomescu D.Partial cystectomy with distal ureteral resection and re-implantation for locally invasive cervical cancer.Anticancer Res，2015，35（10）:5539-5542.

[7]Prajapati HJ，Kim HS.Development of the new prognostic staging system（SS） in patients with unresectable hepatocellular carcinoma （HCC）:multivariate survival analysis （MVA）-superior than Okuda，CLIP，BCLC，and Hong Kong Liver Cancer（HKLC）SSs.J Vasc Interv Radiol，2015，26（2）:S66-S67.

[8]高杰，朱繼業(yè).衛(wèi)生部《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》解讀.中華普通外科雜志，2012，27（8）:693-695.

[9]Robertson CL，Srivastava J，Rajasekaran D，et al.The role of AEG-1 in thedevelopmentoflivercancer.HepatOncol，2015，2（3）:303.

[10]Michele G，Chiara B.Non-coding RNAs in primary liver cancer.Front Med，2015，2（2）:36.

[11]Sheng Z，Sun Y，Zhu R，et al.Functional cross-talking between differentially expressed and alternatively spliced genes in human liver cancer cells treated with berberine.Plos One，2015，10（11）:e0143742.

[12]Alakilli SYM，Mahrous KF.Evaluation of the chemopreventive impacts of lactoferrin on the initiation of liver cancer induced by diethylnitrosamine in male mice.IJPSRR，2015，32（2）:59-66.

[13]Fukami Y，Kaneoka Y，Maeda A，et al.Postoperative complications following aggressive repeat hepatectomy for colorectal liver metastasis have adverse oncologicaloutcomes.Surg Today，2016，47（1）:1-9.

[14]Salman A E，Yetisir F，Kilic M，et al.The impact of pretreatment with bolus dose of enteral glutamine on acute lung injury induced by oleic acid in rats.J Clin Anesth，2014，28（3）:354.

[15]Fiorentini G，Carrandina R，Sarti D，et al.B24Hepatic arterial infusion of polythylene glycol drug-eluting beads for primary liver cancer therapy.Ann Oncol，2016，27（4）:24.

[16]朱毅，于冬男，趙國棟.不同劑量烏司他丁預(yù)防肝部分切除術(shù)患者胰島素抵抗的效果.中華麻醉學(xué)雜志，2015，35（1）:27-29.

[17]Cho Y S，Shin M S，Ko I G，et al.Ulinastatin inhibits cerebral ischemia-induced apoptosis in the hippocampus of gerbils.Mol Med Rep NLM，2015，12（2）:1796.

[18]Tong Y，Tang Z，Yang T，et al.Ulinastatin preconditioning attenuates inflammatory reaction of hepatic ischemia reperfusion injury in rats via high mobility group box 1（HMGB1） inhibition.J Int Med Res，2014，11（4）:337-343.

[19]孫小聰，邵義明，黃河，等.烏司他丁對膿毒癥急性腎損傷腎功能的保護(hù)作用.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2015，32（4）:910-912.

[20]Song B，Bian Q，Shao CH，et al.Ulinastatin reduces the resistance of liver cancer cells to epirubicin by inhibiting autophagy.Plos One，2015，10（3）:e0120694.

[21]Yang B，Gao M，Wang K，et al.Intraintestinal administration of ulinastatin protects against sepsis by relieving intestinal damage.J Surg Res，2017，211（1）:70-78.