藥物性肝損傷與自身免疫性肝炎臨床和肝組織病理學特征比較研究

劉靚懿，宿冬遠

藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）是由應用藥物導致的肝臟損傷，通常是藥物本身或代謝產物對肝細胞直接造成的損傷，患者往往出現惡心、乏力、腹痛或黃疸等癥狀[1]。自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是自身免疫反應引發的慢性進行性肝炎，臨床表征與DILI相似[2]，臨床診斷往往依賴于血清學檢測。本研究分析了本院收治的41例DILI和50例AIH患者的臨床和病理學資料，以比較它們之間可能存在的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年2月～2016年4月在本院接受治療的DILI患者41例，男性24例，女性17例，平均年齡36.6±12.7歲；AIH患者50例，男性12例，女性38例，平均年齡33.4±9.1歲。DILI診斷符合2007年中華醫學會制訂的《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》[3]，即（1）出現惡心、嘔吐、尿黃、發熱、食欲不振、乏力、腹脹；（2）初次用藥后5～90 d出現肝損傷癥狀；（3）停止使用藥物后異常的肝功能指標恢復正常；（4）肝組織病理學檢查顯示匯管區有中性粒細胞浸潤，伴膽汁淤積；（5）無HBV或HCV感染證據。AIH診斷符合1998年國際自身免疫性肝炎小組修訂的《自身免疫性肝炎描述性診斷標準及評分診斷標準》[4]，即（1）AIH診斷評分大于或等于12分；（2）血清Ig G、Ig M、Ig A水平異常升高；（3）肝組織學檢查出現淋巴細胞、漿細胞浸潤和玫瑰花樣樣結構增多；（4）無HBV 或HCV感染證據。所有患者簽署知情同意書，本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 檢測方法 常規檢測肝功能指標和血清抗核抗體（ANA）、抗肝腎微粒體抗體（anti-LKM）、抗平滑肌抗體（ASMA）、抗可溶性肝抗原抗體（anti-SLA）。

1.3 肝活檢 常規進行肝穿刺。

1.4 統計學處理 應用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗，計數資料采用x2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標比較 兩組血清CHE1、ALP和GGT水平無顯著性差異（P＞0.05）；DILI組血清 ALT、AST、ALB 和TBIL水平均顯著高于AIH 組（P＜0.05，表1）。

2.2 兩組免疫學指標比較 AIH患者血清自身抗體陽性率顯著高于 DILI組（P＜0.05），血清 Ig G、Ig M、Ig A 水平也顯著高于 DILI組，差異有統計學意義（P＜0.05，表2）。

表1 兩組肝功能指標（±s）比較

表1 兩組肝功能指標（±s）比較

與DILI組比，①P＜0.05

?

表2 兩組血清抗體陽性率（%）和免疫球蛋白水平（±s）比較

表2 兩組血清抗體陽性率（%）和免疫球蛋白水平（±s）比較

與DILI組比，①P＜0.05

?

2.3 肝組織病理學表現情況 AIH患者肝組織淋巴細胞、漿細胞浸潤、肝細胞玫瑰花樣結構出現率顯著多于DILI組（P＜0.05），DILI患者匯管區中性粒細胞浸潤和肝內膽汁淤積發生率比AIH組多（P＜0.05），差異有統計學意義（表3）。

表3 兩組肝組織病理學表現（%，±s）比較

表3 兩組肝組織病理學表現（%，±s）比較

與DILI組比，①P＜0.05

?

3 討論

根據自身抗體陽性類型分為3型，即Ⅰ型AIH表現為ANA或抗SMA陽性，Ⅱ型為抗LKM-1陽性，Ⅲ型為抗SLA或抗LP陽性[5]。對AIH的治療主要以免疫抑制劑的應用為主。研究顯示，皮質類固醇或其他免疫抑制劑，如強的松、硫唑嘌呤[6]、FK506、環孢素A等，可使65%患者血生化指標恢復，肝組織細胞損傷得到緩解[7]。AIH患者以女性為主，男女比例約1:4，發病高峰期以18～29歲和40～60歲為主[8]。

藥物肝毒性、代謝產物肝毒性或過敏反應等引發DILI。研究表明[9]，大量中藥或化學藥物均可引發DILI，特別是針對慢性疾病的中藥所致DILI較多，且最終造成的肝損傷程度也高于化學藥物，如心血管內科、精神類或免疫調節藥物等的應用。在停藥后一段時間內，患者肝功能逐漸恢復是DILI的特征之一，恢復的快慢與基礎疾病、肝細胞損傷類型、年齡呈負相關，但少數患者由于肝損傷嚴重，停藥后仍會出現肝衰竭而死亡。DILI患者臨床表現與其他肝病相似，同樣出現乏力、發熱、腹脹、黃疸等癥狀，肝組織可見中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤、膽汁淤積，血清 ALT、AST、ALP、TBIL、Ig G等指標升高。

DILI與AIH都具有肝炎的臨床特征。在本研究中，我們對兩種疾病患者肝功能、免疫學檢測和病理學檢查結果進行了對比分析。血生化檢測中兩組患者ALT、AST、ALB和TBIL升高達5～10倍，但DILI組顯著高于AIH組。總的來說，AIH組患者自身抗體如ASMA、抗LKM-1、抗SLA陽性率較DILI組明顯升高。肝組織病理學檢查結果能較好地區分DILI與AIH，前者肝組織匯管區中性粒細胞浸潤和肝內膽汁淤積發生率顯著高于后者，而淋巴細胞、漿細胞浸潤及玫瑰花樣結構發生率則低于后者。同時，在對患者藥物使用史詳細了解的基礎上，根據血生化檢測、免疫學檢測和病理學檢查結果進行對比分析，可進一步準確地分清DILI與AIH。

【參考文獻】

[1]D′Ambrosio R，Aghemo A.Treatment of patients with HCV related cirhosis:many rewards with very fewrisks.Hepat Mon，2012，12:361-368.

[2]蔣音.肝穿刺對鑒別自身免疫性肝炎與DILI的價值.肝臟,2012，17（1）：47.

[3]中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組.藥物性肝損傷診治建議（草案）.中華消化雜志，2007，27（11）:765-767.

[4]Schiff E，Sorrell M，Maddrew W.Schiffs disease of the liver.8ed，Philadelphia:Lippincott Raven，1999:919-926.

[5]Zhang Y，Wang B，Wang T.De novo autoimmune hepatitis with centrilobular necrosis following liver transplantion for primary biliarycirrhosis:a case report.TransplantProc，2010，42（9）:3854-3857.

[6]Maillette de Buy WL，Beuers U.Bile salts and cholestasis.Dig Liver Dis，2010，42（6）：409-418.

[7]何艷.藥物誘導的自身免疫性肝炎研究進展.實用肝臟病雜志，2013，16（2）：178-180.

[8]Appleyard S，SaraswatiR，Gorard DA.Autoimmune hepatitis triggered by nitrofurantoin:a case series.J Med Case Rep，2010，4：311.

[9]姚云潔，劉鴻凌，朱冰，等.441例DILI患者臨床何肝組織病理學分析. 實用肝臟病雜志，2015，18（3）：286-289.