苦碟子注射液治療糖尿病周圍神經病變的Meta分析

李永生，趙澤豐，何希瑞2，，曾愛國

(1.西安交通大學藥學院，西安 710061；2.西安交通大學附屬紅會醫院，西安 710054；3.西北大學西部資源生物與現代生物技術重點實驗室，西安 710069)

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN) 指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現與周圍神經功能障礙相關的癥狀或體征，是糖尿病常見慢性并發癥之一。其主要臨床特征[1]為四肢遠端感覺與運動障礙，表現為肢體麻木及肌肉無力等，DPN的發病機制尚不明確，臨床上主要采用硫辛酸和甲鈷胺等營養神經、改善循環類藥物治療。

苦碟子注射液(碟脈靈)是以菊科植物抱莖苦賣菜IxerisSonchifoliaHance.為原料提取制得的注射劑，主要成分為黃酮、倍半萜、三萜皂苷及腺苷類物質[2-3]。研究表明，苦碟子注射液治療心腦血管疾病具有較好的效果[4-5]，在治療糖尿病并發癥如糖尿病、腎病等方面也有顯著的療效[6]。為進一步評價苦碟子治療DPN的有效性與安全性，本文采用Meta分析對苦碟子注射液進行系統評價，以期為該制劑的臨床推廣與合理用藥提供理論依據。

1 資料與方法

1.1納入標準 納入隨機對照試驗(RCT)與半隨機對照試驗(quasi-RCT)，無論是否采用盲法。語言為中文或英文。

受試者類型：納入的受試者符合WHO頒布的DPN診斷標準[7]，四肢末端疼痛、麻木、蟻行感或襪套感；兩側膝反射、跟腱反射減弱或消失；肌電圖檢查神經傳導減慢，感覺神經傳導速度及運動神經傳導速度<45 ms；經降糖治療后，周圍神經癥狀未緩解的患者。排除標準：患有其他疾病導致周圍神經病變疾病者；患有嚴重肝、腎、腦、心臟病者；患有糖尿病酮癥等急性并發癥者；受試一個月內服用抗氧化藥物者。

干預措施：對照組給予控制血糖及血壓的常規治療或在此基礎上給予營養神經藥物治療，治療組在對照組的基礎上加用苦碟子注射液。

療效判斷：無效：四肢末端疼痛麻木未改善，深淺感覺和神經傳導速度無提高；有效：四肢疼痛麻木減輕，深淺感覺改善，MNCV及SNCV提升幅度<5 m·s-1；顯效：四肢末端疼痛麻木明顯減輕，深淺感覺恢復正常，MNCV及SNCV提升幅度>5 m·s-1，總有效=有效+顯效。

結局指標：①總有效率；②腓總運動神經傳導速度；③正中運動神經傳導速度；④腓總感覺神經傳導速度；⑤正中感覺神經傳導速度。

1.2文獻檢索 計算機檢索Cochrane圖書館、Web of Science、PubMed、萬方及CNKI數據庫，各數據庫檢索時間均從1990年1月至2017年1月。檢索詞包括：苦碟子注射液、碟脈靈注射液、糖尿病周圍神經病變和臨床研究，英文檢索詞包括：Kudiezi Injection，Diemailing Injection，Diabetic Peripheral Neuropathy，Clinical Research。

1.3排除標準 設計不嚴謹 (診斷或療效評定標準不規范、樣本資料內容不清晰等)；原始資料為非公開發表文獻；非RCT研究；動物實驗；重復發表或雷同的文獻。

1.4文獻資料提取與質量評價 由2名研究者獨立依據納入標準對檢索得到的引文信息進行篩選，交叉核對，遇到分歧時通過與作者聯系獲取實驗信息或第三者協助判斷。納入文獻的方法學質量采用Cochrane 5.3 系統評價員手冊制定方法學質量評價表，對納入的研究進行互盲評分，評價內容包括隨機方法是否充分、分配隱藏是否充分、盲法是否實施、隨訪情況和基線可比性等。總評級分為三級，其中A級為低度偏倚，能完全滿足上述質量標準；B級為中度偏倚，部分滿足上述條件；C級為高度偏倚，其中一條或一條以上的標準完全不滿足或不充分，發生偏倚的可能性較高。

1.5統計分析 采用RevMan 5.3軟件實施Meta分析。對所納入的研究進行異質性檢驗，若多項研究結果的效應一致，則采用固定效應模型；如存在統計學異質性時，應分析其異質性來源之后降低異質性。各納入研究結果間的異質性當P<0.1和I2>50% 時，采取隨機效應模型，而當所納入文獻I2均小于50%時，采用固定效應模型。采用OR值作為二分類變量合并效應量觀察指標，WMD值作為連續型變量觀察指標，置信區間為95%，采用倒漏斗圖分析發表偏倚情況。

2 結果

2.1文獻檢索結果 初步檢出相關文獻597篇，根據納入標準與相關排除特征，最終納入符合標準的RCT共14篇，共納入患者1 182例，其中干預措施為苦碟子注射液+西藥(治療組)共593例，干預措施為常規西藥(對照組)共589例，見表1。納入研究患者的相關指標信息統計見表2。

2.2臨床療效評價

2.2.1總有效率 納入的14篇研究中有11篇報道了使用苦碟子注射液治療DPN的總有效率，異質性檢驗結果顯示各研究間無明顯異質性，χ2=7.84，P=0.64(>0.10)，I2=0%，采用固定效應模型進行分析。分析結果表明，苦碟子注射液治療組與對照組相比，2組患者的總有效率差異具有統計學意義[Z=8.66，P<0.000 01，OR=4.87，95% CI =(3.35，6.80)]，表明苦碟子注射液治療糖尿病周圍神經病變總有效率優于對照組，見圖1。

圖1Meta分析總有效率森林圖

Fig.1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate

2.2.2腓總運動神經傳導速度 納入的14篇研究中有11篇報道了使用苦碟子注射液治療對腓總運動神經傳導速度的改善情況，統計值采用治療后數值減去治療前數值表示用藥的改善情況。異質性檢驗結果顯示，各研究間有異質性，χ2=42.87，P<0.000 01，I2=100%，采用隨機效應模型進行分析。結果表明，苦碟子注射液治療組與對照組相比，2組患者的腓總運動神經傳導速度改善情況差異具有統計學意義[Z=3.48，P=0.000 5，WMD=6.87，95%CI=(3.00，10.74)]，表明苦碟子注射液治療DPN提升腓總運動神經傳導速度優于對照組，見圖2。

圖2Meta分析腓總運動神經傳導速度森林圖

Fig.2 Forest plot of Meta-analysis of peroneal motor nerve conduction velocity

表1納入研究的基本特征

Tab.1 Characteristics of included studies

納入文獻男/女治療組對照組年齡/歲治療組對照組干預措施及療程治療組對照組療程/周結局指標不良反應評級王穎[8]21/1823/1656．255．8苦碟子注射液40mL+阿司匹林100mg+常規西藥阿司匹林100mg+常規西藥4①提及B趙春艷[9]29/2428/2552．453．2苦碟子注射液40mL+硫辛酸600mg+常規西藥硫辛酸600mg+常規西藥2①②③④⑤提及B廖日調[10]11/69/758．557．3苦碟子注射液40mL+甲鈷胺500μg+常規西藥甲鈷胺500μg+常規西藥2①②③④⑤未報道C楊海波等[11]18/1217/1359．260．2苦碟子注射液40mL+硫辛酸注射液60mL+常規西藥硫辛酸注射液60mL+常規西藥2①②③④⑤未報道B洪雪梅[12]69/5163．6苦碟子注射液40mL+甲鈷胺500μg+常規西藥甲鈷胺500μg+常規西藥2①②③④⑤未報道B彭乙華等[13]26/2428/2062．464．4苦碟子注射液30mL+甲鈷胺1mg+常規西藥甲鈷胺1mg+常規西藥3①②③④⑤提及B顧峻菱等[14]16/1618/1463．162．2苦碟子注射液40mL+硫辛酸注射液60mL+常規西藥硫辛酸注射液60mL+常規西藥2①②③④⑤未報道B魏紅等[15]32/2835/2556．254．8苦碟子注射液30mL+常規西藥常規西藥4①未報道C金國璽等[16]33/3648．0苦碟子注射液30mL+常規西藥常規西藥2①未報道C滕士超等[17]26/1129/1159．358．1苦碟子注射液30mL+甲鈷胺500μg+常規西藥甲鈷胺500μg+常規西藥2②③④⑤未報道B陳國盛等[18]21/1319/1556．557．5苦碟子注射液40mL+甲鈷胺500μg+常規西藥甲鈷胺500μg+常規西藥2②③④⑤未報道B宋慶芳等[19]18/1620/1559．160．9苦碟子注射液40mL+硫辛酸600mg+常規西藥硫辛酸600mg+常規西藥2②③④⑤未報道B范金濤[20]14/1617/1348．950．1苦碟子注射液60mL+甲鈷胺片0．6tid+常規西藥甲鈷胺片0．6tid+常規西藥4①②③④⑤未報道B劉敬妍[21]46/3442/3858．958．4苦碟子注射液40mL+硫辛酸注射液60mL+常規西藥硫辛酸注射液60mL+常規西藥2①②③④⑤未報道C

注：①總有效率；②腓總運動神經傳導速度；③正中運動神經傳導速度；④腓總感覺神經傳導速度；⑤正中感覺神經傳導速度。

表2納入研究的信息統計

Tab.2 Baseline statistical analysis of included studies

納入研究病例數②腓總運動神經傳導速度治療前治療后③正中運動神經傳導速度治療前治療后④腓總感覺神經傳導速度治療前治療后⑤正中感覺神經傳導速度治療前治療后?趙春艷[9]治療組5334．0±2．143．8±2．141．2±1．650．3±2．028．3±1．538．8±1．933．0±3．242．0±2．3對照組5334．7±2．040．0±1．941．2±0．846．0±1．429．3±1．935．5±1．033．5±2．939．2±2．9廖日調[10]治療組1738．46±3．8349．54±3．6745．68±4．2358．63±4．5639．21±4．2350．13±3．9840．58±3．6758．21±3．26對照組1638．12±3．6943．85±3．5945．47±4．6349．57±4．7139．16±4．1243．58±4．2541．18±3．6148．32±3．74楊海波等[11]治療組3036．6±2．042．6±2．141．8±3．248．5±3．232．2±2．337．8±2．539．8±2．843．5±2．9對照組3036．5±2．340．6±2．440．8±3．545．9±3．330．2±2．134．8±2．038．7±2．441．9±3．0洪雪梅[12]治療組6032．2±3．745．4±4．243．9±5．650．8±7．938．9±3．444．2±3．639．1±1．748．1±3．9對照組6032．6±3．038．9±1．442．7±4．845．8±3．438．1±5．641．4±1．839．7±1．543．6±1．3彭乙華等[13]治療組5038．1±1．848．8±1．740．5±2．252．6±3．037．9±2．446．9±2．042．2±2．356．7±3．9對照組4837．5±1．541．5±1．938．4±1．342．3±1．836．8±2．441．1±1．841．7±1．645．2±1．0顧俊菱等[14]治療組3226．4±2．434．8±0．641．7±3．248．5±3．132．6±3．441．8±2．139．7±2．643．5±2．7對照組3226．2±2．729．4±1．341．5±2．945．8±3．232．9±3．836．5±1．238．9±2．540．8±3．4滕士超等[17]治療組3739．4±2．347．9±2．847．5±2．957．3±3．038．1±2．949．2±3．341．2±2．557．6±3．2對照組4037．8±2．944．3±2．645．4±3．249．5±2．838．6±3．641．5±2．740．7±3．447．4±3．8陳國盛等[18]治療組3438．91±2．2349．13±2．2341．52±3．6757．22±3．4638．56±3．8350．54±3．2744．62±4．5354．63±3．56對照組3438．16±4．1442．58±4．3243．48±3．3149．42±3．4437．62±3．7942．86±4．5344．87±4．4349．37±4．31宋慶芳等[19]治療組3435．7±3．848．6±4．138．6±3．452．7±3．432．5±3．846．6±3．834．8±3．049．9±3．6對照組3536．1±3．538．4±4．038．9±2．741．9±2．833．1±3．035．5±3．035．4±3．937．6±5．0范金濤[20]治療組3040．89±6．6850．77±6．7540．83±6．7249．91±7．936．12±5．1747．22±6．3536．84±5．3844．84±5．85對照組3041．29±7．5848．63±7．5241．51±5．5145．84±6．1236．49±6．0242．25±6．0537．32±4．3342．84±5．52劉敬妍[21]治療組8016．3±2．143．1±2．241．6±3．349．0±3．132．4±2．438．1±2．639．9±2．744．1±2．8對照組8036．5±2．239．8±2．640．8±3．645．2±3．531．7±2．333．6±2．138．6±2．541．9±3．1

2.2.3正中運動神經傳導速度 納入的14篇研究中有11篇報道了使用苦碟子注射液治療對正中運動神經傳導速度的改善情況，統計值采用治療后數值減去治療前數值表示用藥的改善情況。異質性檢驗結果顯示各研究間有異質性，χ2=10.72,P<0.000 01，I2=100%，采用隨機效應模型進行分析。結果表明，苦碟子注射液治療組與對照組相比，2組患者的正中運動神經傳導速度改善情況差異具有統計學意義[Z=4.70,P<0.000 01，WMD=4……64，95%CI=(2.71，6.58)]，表明苦碟子注射液治療糖尿病周圍神經病變提升正中運動神經傳導速度優于對照組，見圖3。

圖3Meta分析正中運動神經傳導速度森林圖

Fig.3 Forest plot of Meta-analysis of median motor nerve conduction velocity

2.2.4腓總感覺神經傳導速度 納入的14篇研究中有11篇報道了使用苦碟子注射液治療對正中運動神經傳導速度的改善情況，統計值采用治療后數值減去治療前數值表示用藥的改善情況。異質性檢驗結果顯示各研究間有異質性，χ2=28.70，P<0.000 01，I2=100%，采用隨機效應模型進行分析。結果表明，苦碟子注射液治療組與對照組相比，2組患者的正中運動神經傳導速度改善情況差異具有統計學意義[Z=3.38，P=0.000 7，WMD=5.47，95%CI=(2.30，8.63)]，表明苦碟子注射液治療DPN提升腓總感覺神經傳導速度優于對照組，見圖4。

圖4Meta分析腓總感覺神經傳導速度森林圖

Fig.4 Forest plot of Meta-analysis of peroneal sensory nerve conduction velocity

2.2.5正中感覺神經傳導速度 納入的14篇研究中有11篇報道了使用苦碟子注射液治療對正中運動神經傳導速度的改善情況，統計值采用治療后數值減去治療前數值表示用藥的改善情況。異質性檢驗結果顯示各研究間有異質性，χ2=20.77，P<0.000 01，I2=100%，采用隨機效應模型進行分析。結果表明，苦碟子注射液治療組與對照組相比，2組患者的正中運動神經傳導速度改善情況差異具有統計學意義[Z=4.20，P<0.000 01，WMD=5.78，95%CI=(3.08，8.47)]，表明苦碟子注射液治療DPN提升腓總感覺神經傳導速度優于對照組，見圖5。

圖5Meta分析正中感覺神經傳導速度森林圖

Fig.5 Forest plot of Meta-analysis of median sensory nerve conduction velocity

2.2.6不良反應 14篇研究中，有3篇[10-11，15]報道了不良反應情況，但均未出現明顯不良反應。

2.2.7偏倚風險分析 對總有效率納入的文獻研究繪制倒漏斗圖，結果顯示倒漏斗圖基本對稱，提示發表偏倚存在的可能性較小，見圖6至圖7。

3 討論

苦碟子注射液在治療糖尿病周圍神經病變方面展現出了優良的潛力，治療糖尿病周圍神經病變的作用機制主要包括改善糖代謝、改善脂代謝、抑制血小板聚集及減輕自由基損傷等[22]。

圖6Meta分析總有效率倒漏斗圖

Fig.6 Funnel plot of Meta-analysis of total effective rate

圖7偏倚風險評估圖

Fig.7 Summary results of risk of bias

本研究可以得出結論：(1)苦碟子注射液DPN與營養神經類西藥聯用能夠有效提升DPN患者的腓總神經與正中神經傳導速度以及治療的總有效率，改善效果優于單用西藥。(2)苦碟子注射液具有良好的安全性。本研究存在如下局限性：(1)納入研究質量普遍偏低，隨機方法與分配隱藏報道較少，缺乏對患者的隨訪以及灰色文獻的剔除，使得研究存在偏倚風險。(2)納入的研究中各實驗給藥劑量與時間不完全一致，造成分析結果異質性較強，由于納入研究數量限制，缺乏相應的亞組分析，故在臨床用藥中仍需謹慎使用。

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