時(shí)滯基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性與分叉分析

吳 燕 王寶賢

(三峽大學(xué) 理學(xué)院，湖北 宜昌 443002)

基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)強(qiáng)大的動(dòng)力系統(tǒng)．它描述了基因(mRNA)和蛋白質(zhì)(Protein)之間的聯(lián)系．近些年，隨著科學(xué)技術(shù)研究的不斷進(jìn)步，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在生物醫(yī)學(xué)、工程科學(xué)、化學(xué)及數(shù)學(xué)領(lǐng)域異軍突起[1-4]．

眾所周知，生物體對(duì)外部信號(hào)的響應(yīng)是通過由基因網(wǎng)絡(luò)的高連通性和復(fù)雜性實(shí)現(xiàn)的基因預(yù)編碼響應(yīng)所實(shí)現(xiàn)的．細(xì)胞內(nèi)脫氧核糖核酸形成染色體，包含了生物體隨外界環(huán)境生長(zhǎng)所需要的各種信息，與有機(jī)體中的復(fù)雜機(jī)制、生理調(diào)節(jié)等功能密切相關(guān)，因此它在生物醫(yī)學(xué)方面扮演著重要的角色[4]．從生物角度來看，穩(wěn)定性和時(shí)滯是基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的兩個(gè)重要性質(zhì)．文獻(xiàn)[5]研究了基于時(shí)滯獨(dú)立的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性，文獻(xiàn)[6]研究了隨著時(shí)滯變化環(huán)狀基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性與分叉分析．文獻(xiàn)[7]研究了混合時(shí)滯下的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性與分叉分析．文獻(xiàn)[3]研究了混合控制下時(shí)滯的微積分基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的分叉分析等．基于嚴(yán)密的理論分析和數(shù)學(xué)數(shù)值實(shí)驗(yàn)，它已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展．再如，基因開關(guān)[8]、抑制網(wǎng)絡(luò)[9]、單時(shí)滯[6，10]等．這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，數(shù)學(xué)模型對(duì)于研究活生物體的結(jié)構(gòu)、洞察基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的本質(zhì)，進(jìn)而提取基因信息等無疑是一個(gè)強(qiáng)大的工具．

1 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型

對(duì)于混合的調(diào)節(jié)機(jī)制，采用一種基因-蛋白質(zhì)組結(jié)構(gòu)建立數(shù)學(xué)模型，因此給出混合調(diào)控機(jī)制如下[11]：

(1)

因此，當(dāng)θ=0時(shí)系統(tǒng)(1)可簡(jiǎn)化為以下形式：

(2)

引理1[13]若f是分諧波函數(shù)，則

引理2[14]設(shè)A，B，C，D都是n×n矩陣，且|A|≠0，AC=CA，則有

2 特征方程的建立和穩(wěn)定性分析

每一個(gè)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)都是自生的動(dòng)力系統(tǒng)，對(duì)應(yīng)函數(shù)并非總是平衡狀態(tài)．在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中平衡點(diǎn)的存在條件對(duì)其模型的動(dòng)態(tài)行為有很重要的影響．在進(jìn)行更深的穩(wěn)定性分析之前，首先討論特征方程及其平衡點(diǎn)的求解．為了簡(jiǎn)化，設(shè)G為以下矩陣：

(3)

(4)

其中s∈C代表特征值，C是所有復(fù)數(shù)的集合．進(jìn)一步化簡(jiǎn)得

(5)

于是系統(tǒng)(4)的特征方程為：

其中A=diag(a1，a2，…，an)，C=diag(c1，c2，…，cn)，D=diag(-d1e-sτ1，-d2e-sτ2，…，-dne-sτn)都是對(duì)角矩陣，T=(Tij)n×n=(-Gijkje-sτj)n×n，In是n×n的單位矩陣．由引理2得

Δ(s)=det((sIn+A)(sIn+C)-DT)=

對(duì)上述矩陣進(jìn)行如下分塊：

其中A1=(s+a1)(s+c1)，B1=(-die-sδ1T12-d1e-sδ1T13，…，-d1e-sδ1T1n)，C1=(-d2e-sδ2T21，-d3e-sδ3T31，…，-dne-sδnTn1)T，D1=diag((s+a2)·(s+c2)，…，(s+an)(s+cn)).因此，特征方程為

(6)

通過觀察，得到等式：e-s(δ1+δi)T1iTi1=G1iGi1·e-s(τ1+τi+δ1+δi)k1ki，方程(6)左右兩邊同時(shí)乘以多項(xiàng)式：es(τ1+δ1)es(τ2+δ2)…es(τn+δn)，得

(7)

令αi=d1diG1iGi1k1ki，得

(8)

定義1稱基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(2)局部時(shí)滯無關(guān)穩(wěn)定的，若對(duì)任意的離散時(shí)滯τi，δi≥0，i=1，2，…，n，特征方程(6)的所有特征根都有負(fù)實(shí)部．

定理1若γ>1，則對(duì)任意的離散時(shí)滯τi，δi≥0，i=1，2，…，n，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(2)不穩(wěn)定；若γ=1，網(wǎng)絡(luò)(2)出現(xiàn)鞍結(jié)點(diǎn)分叉．

證明：令s=0，

因此當(dāng)γ=1時(shí)，Δ1(0)=0，即s=0是特征方程(8)的根．當(dāng)γ>1，則有

因Δ1(s)為s的連續(xù)函數(shù)，由介值定理可知，Δ1(s)至少有一個(gè)正實(shí)根s0，使得Δ1(s0)=0成立．定理得證．

(9)

|Δ1(s)|=|g(s)-M(s)|≥|g(s)|-|M(s)|>0

(10)

式(10)意味著任意復(fù)數(shù)的非負(fù)實(shí)部對(duì)應(yīng)特征方程沒有根．等價(jià)地，對(duì)于任何離散時(shí)滯，特征方程(8)的所有特征根都有負(fù)實(shí)部，根據(jù)定義1，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(2)局部時(shí)滯無關(guān)穩(wěn)定，故得證．

上面已討論了有時(shí)滯的基因網(wǎng)絡(luò)的分叉分析．通過觀察可以發(fā)現(xiàn)，不帶時(shí)滯時(shí)對(duì)應(yīng)的結(jié)果與有時(shí)滯時(shí)相同，這里不再重述．

3 數(shù)值仿真

基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)表現(xiàn)取決于其結(jié)構(gòu)大小、生化參數(shù)和平衡點(diǎn)．取節(jié)點(diǎn)n=3，分別作如圖1所示結(jié)構(gòu)的兩個(gè)模型，符號(hào)|→表示抑制作用，→表示催化作用．首先對(duì)于圖1(a)，3個(gè)節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)模型為：

(11)

圖1 兩種基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型結(jié)構(gòu)

圖2 圖1(a)結(jié)構(gòu)模型的基因mRNA濃度與蛋白質(zhì)濃度隨時(shí)間t的變化曲線

由圖2可知，隨著時(shí)間的變化，系統(tǒng)狀態(tài)逐漸趨于穩(wěn)定．對(duì)于圖1(b)，3個(gè)節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)模型為：

圖3 圖1(b)結(jié)構(gòu)模型的基因mRNA濃度與蛋白質(zhì)濃度隨時(shí)間t的變化曲線

由圖3可看出，最終系統(tǒng)狀態(tài)重合成4條曲線然后達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)．

4 結(jié) 論

參考文獻(xiàn)：

[1] Fengli Ren, Jinde Cao. Asymptotic and Robust Stability of Genetic Regulatory Networks with Time-varying Delays[J]． Neurocomputing, 2008，71：834-842．

[2] Guang Ling, Zhihong Guan, Dingxin He, et al. Stability and Bifurcation Analysis of New Coupled Repressilators in Genetic Regulatory Networks with Delays[J]． Neural Netw., 2014，60：222-231．

[3] Chengdai Huang, Jinde Cao, Min Xiao. Hybrid Control on Bifurcation for a Delayed Fractional Gene Regulatory Network[J]． Chaos, Solitons and Fractals, 2016，87：19-29．

[4] 劉 艷. 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析和重建[D]．南京：南京理工大學(xué), 2004：1-3．

[5] FangXiang Wu. Delay-independentent Stability of Genetic Regulatory Networks[J]． IEEE Trans on Neural Netw., 2011，22(11)：1685-1687．

[6] FangXiang Wu. Stability and Bifurcation of Ring-structured Genetic Regulatory Networks with Time Delays[J]． IEEE Trans on Circuits and Systems-I：Regular Papers, 2012，59(6)：1312-1315．

[7] Guang Ling, Zhi-Hong Guan, Rui-Quan Liao, et al. Stability and Bifurcation Analysis of Cyclic Genetic Regulatory Networks with Mixed Time Delays[J]． SLAM J.Applied Dynamical systems, 2015，14(1)：202-220．

[8] Hyung Ju Hwang, Juan J. L. Velzquez. Bistable Stochastic Biochemical Networks：Highly Specific Systems with Few Chemicals[J]． J Math Chem.， 2013，51：1343-1375．

[9] Michael B. Elowitz, Stanislas Leibler. A Synthetic Oscillatory Network of Transcriptional Regulators[J]． Nature, 2000，403：335-338．

[10] Luonan Chen. Stability of Genetic Regulatory Networks with Time Delay[J]． IEEE Trans on Circuits and Systems-I：Fundamental Theory and Applications, 2002，49(5)：602-606．

[11] Zhengxia Wang, Guodong Liu, Yanhong Sun, et al. Robust Stability of Stochastic Delayed Genetic Regulatory Networks[J]． Cogn Neurodyn, 2009(3)：271-280．

[12] Guopeng Zhou, Jinhua Huang, Fengxia Tian, et al. Sufficient and Necessary Conditions for Lyapunov Stability of Genetic Networks with SUM Regulatory Logic[J]． Cogn Neurodyn, 2015(9)：447-458．

[13] Stephen Boyd. Subharmnic Functions and Performance Bounds on Linear Time-invariant Feedback Systems[J]． IMA Journal of Mathematical Control & Information, 1985(2)：153-170．

[14] 王萼芳,石生明.高等代數(shù)[M]．4版．北京：高等教育出版社,2015：193-204．