維生素K對骨質疏松癥的研究進展

郭彬 胡雪松 彭方毅

[摘要] 維生素K（VK）是一類人體必需的天然營養素，在調節骨代謝過程中發揮著促進骨礦化和抑制骨吸收的作用。本文著重論述了VK在骨代謝調節中的作用機制、動物實驗及臨床試驗研究，以及維生素 K 在防治骨質疏松癥中的重要作用，為臨床治療骨質疏松癥提供客觀可行的依據。

[關鍵詞] 維生素K；骨代謝；骨質疏松；綜述

[中圖分類號] R681 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）03（a）-0047-04

[Abstract] Vitamin K （VK） is a kind of essential natural nutrient of human body. It plays a role in promoting bone mineralization and inhibiting bone resorption in regulating bone metabolism. This article focuses on the mechanism of VK in the regulation of bone metabolism， animal experiments and clinical trials， as well as the important role of VK in the prevention and treatment of osteoporosis， to provide objective and feasible basis for clinical treatment of osteoporosis.

[Key words] Vitamin K； Bone metabolism； Osteoporosis； Review

骨質疏松癥是以骨量減少及骨組織細微結構損害為主要特征，進而引起骨質脆性升高和骨折發生率提高的一類疾病，是最常見的代謝性骨疾病[1]。有流行病學研究顯示，全球現有的骨質疏松癥患者已經超過2億人[2]。而在我國，骨質疏松癥的發病率更加不容樂觀，僅50歲以上的男性發病率就達14.4%，而女性的發病率更是高達五分之一，如果將統計范圍縮小為60歲以上老年人群，其發病率還在進一步提高[3]。由于其高發病率和潛在的骨折風險，骨質疏松癥已經被認為是嚴重的社會公共健康問題，并引起廣大醫療工作者的廣泛重視。

目前用于骨質疏松癥的主流藥物或非藥物有三類：一是鈣片、維生素D等，因其具有促進骨礦化的作用被歸為一類；二是雌激素、降鈣素、雙磷酸鹽等藥物，因其具有抑制骨吸收的作用被歸為一類；三是甲狀旁腺激素等藥物，因其具有促進骨形成的作用被歸為一類[4]。而VK在20世紀90年代首次被用于骨質疏松癥患者，多年來科學工作者對VK用于骨質疏松癥的機制、療效及安全性做了大量研究，目前發現VK能從多方面對骨質疏松癥患者發揮作用，其作用機理較為復雜，現將VK治療骨質疏松癥的研究進展綜述如下：

1 VK的體內分布及活性差異

天然存在的VK可分為VK1和VK2，VK1在綠色植物與油脂中含量豐富，在人體主要選擇性分布在肝臟中，VK2在納豆、奶酪中含量較豐富，但是由膳食攝入的VK2嚴重不足，其可靠來源通常是依靠腸道細菌合成，主要分布在腎臟、胰腺、骨等肝外組織。VK1在人體內的利用程度是比較低的，而VK2根據其側鏈上異戊二烯結構長短可細分為14種，并且具有生理功能廣泛，生物活性高的特點[5]，VK2在人體內的利用率明顯高于VK1，事實上人體內的VK1往往會通過轉化成為VK2而提高利用率。

既往對VK的研究往往集中于對凝血功能的影響，近幾十年來發現VK和人體的許多生理功能有關，包括抑制腫瘤細胞、抗動脈粥樣硬化等，特別是能通過促進骨礦化、抑制骨吸收等多方面調節骨代謝。

2 VK在骨代謝調節中的作用

骨質是通過破骨細胞不斷破壞舊骨，成骨細胞參與重建新骨兩者動態平衡來保持的。在保持和調控骨代謝的過程中，VK能通過細胞、分子和基因等多種層次來促進骨礦化，抑制骨吸收，從而起到治療骨質疏松癥的作用，下面詳訴其作用機制。

2.1 VK促進骨礦化

VK是谷氨酸γ-羧化酶的輔酶，它能將骨鈣素（OC）中的谷氨酸殘基羧化成γ-羧化谷氨酸殘基，經過羧化的OC不但對鈣鹽有強大的結合力，使鈣鹽快速沉積，進而加速骨礦化，而且可以增加成骨細胞活性[6]。由于未羧化的骨鈣素無法結合鈣鹽，因此血漿中未羧化骨鈣素（ucOC）占總骨鈣素的比值大小是判斷骨質疏松癥的重要標準[7]。有研究對骨質疏松癥患者連續補充2年VK，發現補充VK組患者OC水平明顯升高，ucOC水平明顯降低，且骨折發生率明顯降低，腰椎骨密度明顯升高，說明VK能通過羧化ucOC促進骨礦化[8]。

VK還參與類固醇異質物受體（SXR）介導的轉錄調節，主要是在成骨細胞中提高Tsk、Matn2、CD14和Msx2等靶基因的表達，起到了聚集膠原蛋白，增加成骨細胞數量，提高成骨細胞活性的作用，同時抑制Fas在成骨細胞中的表達，抑制成骨細胞凋亡，維持成骨細胞數量，促進骨形成[9]。在動物實驗中，人為敲除SXR的小鼠在其他條件控制不變可發現骨密度下降，說明SXR介導的轉錄調節起著促進骨礦化的重要作用[10]。

2.2 VK抑制骨吸收

VK不但能促進骨礦化，同時也能從多角度抑制骨吸收，其作用機制較為復雜，根據現有研究結果，可概括為以下幾方面：一是VK能直接誘導破骨細胞凋亡，且細胞凋亡數量可以隨著VK使用時間的增加而顯著增加，因此從根本上抑制了骨吸收；二是VK能抑制前列腺素2和環氧化酶2的合成，從而間接抑制破骨細胞，降低骨吸收；三是VK可以使蛋白激酶C（PKC）的表達能力下降，而有研究證明，在破骨細胞培養液當中加入VK后，隨著PKC表達能力的下降，破骨細胞的數量和活性均受到明顯抑制[11]；四是VK能通過抑制某些促進骨吸收的活性成分，例如白介素-1（IL-1），IL-6等，從而減少了骨吸收；五是VK雖然本身對骨基質細胞沒有保護作用，但是它可以通過抑制組織蛋白酶的合成，從而明顯減輕了骨基質被溶解、破壞的程度，也就減少了骨吸收。

3 VK動物實驗

謝煜等[12]研究發現，將VK用于治療去雙側卵巢造模而成的絕經后骨質疏松雌性大鼠，2個月后發現大鼠骨密度增加，骨小梁形態改善，同時IL-6明顯降低，OC明顯升高，說明VK對絕經后骨質疏松大鼠效果良好，其機制和VK促進骨礦化、抑制骨破壞有關。有研究將VK聯合維生素D3用于去卵巢造模的骨質疏松大鼠，作用14周后發現VK及維生素D3均能提高實驗大鼠骨密度，且兩者聯合用藥效果更佳，VK同時還能預防血管鈣化，治療全程未見凝血系統副作用出現，安全性高[13]。還有學者發現VK能促進去卵巢大鼠OC羧基化，增加骨膠原蛋白和骨密度，并且能改善骨小梁形態，有利于減少骨折發生率。有研究將糖皮質激素應用于大鼠，發現使用激素的大鼠成骨功能被抑制，皮質骨侵蝕現象嚴重，骨密度明顯下降，而對這些大鼠使用VK后，皮質骨侵蝕現象被抑制，說明VK對糖皮質激素導致的骨質疏松癥有促進恢復的作用[14]。Nagura等[15]在飼料中加入VK后喂食人工造模而成的骨質疏松大鼠，3個月后發現大鼠的OC水平明顯增加，骨吸收標志物I型膠原C端肽（CTX-I）明顯降低，破骨細胞活化因子水平較對照組降低，骨保護素水平升高，骨密度值升高，說明VK能夠減少骨吸收。Bauer等[16]在飼料中加入VK后喂食正常大鼠，2個月后處死老鼠后發現大鼠成骨細胞DNA活躍程度及數量均明顯升高，且血清骨堿性磷酸酶、骨鈣素水平較未加入VK組均明顯升高，說明VK通過提高成骨細胞的活躍程度及數量，促進骨形成。

4 VK臨床實驗

自從VK用于骨質疏松癥以來，研究表明VK能有效增加骨密度，減少骨折發生率，對各種原因引起的骨質疏松有治療作用，且聯合其他抗骨質疏松藥效果更佳。

4.1 VK用于骨質疏松

莊煥雄等[17]將VK用于婦女絕經后骨質疏松癥患者，發現VK治療組治療6個月后，較對照組其骨破壞指標明顯下降，骨形成指標明顯升高，且腰椎、髖部骨密度明顯升高。說明VK能通過促進骨形成，抑制骨吸收，從而有效提高絕經后骨質疏松癥患者骨密度。虞陸超等[18]研究了不同劑量下VK的治療骨質疏松癥的療效。甲組骨質疏松癥患者每天給予100 μg劑量VK，乙組骨質疏松癥患者每天給予50 μg劑量VK，丙組作為對照組不額外給予VK。連續補充VK 12、18個月后檢測三組患者骨密度、CTX-I及OC。結果發現不論時間在12個月還是18個月，甲乙兩組患者的骨密度及OC均明顯高于丙組，CTX-I明顯低于丙組。而就甲乙兩組而言，甲組患者的骨密度及OC均明顯高于乙組，CTX-I明顯低于乙組。說明VK能通過優化提高骨轉換指標，從而明顯增加骨質疏松癥患者的骨密度，同時說明了以100 μg/d的劑量治療骨質疏松癥的臨床效果更好。Bai等[19]利用Meta分析對大量納入標準的對照研究進行了數據分析，發現VK能夠減緩骨密度下降，骨折發生率也同時下降。

還有研究表明，VK對于某些繼發性骨質疏松癥，如類風濕性關節炎、糖尿病、糖皮質激素治療等多種原因引起的骨質疏松癥同樣具有一定的治療作用。國內亦有相關報道，有學者將VK用于老年2型糖尿病患者，作用6個月后發現治療組腰椎及股骨骨密度均有所增加，且胰島素抵抗指數下降，說明VK能用于糖尿病骨質疏松癥患者，且能改善胰島素抵抗。說明VK對激素誘導性骨質疏松癥是有療效的[20]。

但也有少量研究對VK對骨質疏松癥的效果提出了疑問。Mahdinia等[21]同樣研究了VK對絕經后骨質疏松癥，發現治療組較對照組其股骨骨密度有所升高，但是腰椎骨密度未見明顯升高。Kodama等[22]在用5 mg/d VK用于骨質疏松癥的研究中發現，雖然患者血清ucOC降低，但是其腰椎及髖部骨密度均未得到任何有益改善。這些疑問說明VK對骨代謝的機制研究可能仍有不足，VK對骨質疏松可能仍存在不確定因素，大規模、多中心、隨機雙盲臨床對照研究有助于進一步明確VK治療骨質疏松癥的確切療效。

4.2 VK與其他抗骨質疏松藥物聯用

有學者將鈣片、VK及維生素D3聯合應用于絕經后骨質疏松婦女，結果發現治療組患者ucOC水平明顯降低，骨密度明顯增高，骨折發生率也同時下降，說明將VK與鈣片、維生素D3聯合應用于骨質疏松癥患者是有效的[23]。還有學者研究了VK和鈣爾奇D聯合應用的療效，即對照組連續口服鈣爾奇D片3個月，治療組在此基礎上加用VK，治療周期結束后，發現治療組的骨密度值較對照組顯著增加，治療組CTX-1值較對照組顯著下降，說明對老年骨質疏松患者，鈣爾奇D聯合VK的效果更好[24]。Donaldson等[25]聯合使用VK與阿侖磷酸鹽1年后，44名絕經期婦女的股骨頸骨密度進一步增加，ucOC下降，OC增加；而單獨使用阿侖磷酸鹽組ucOC下降，OC不變，骨密度增加。有研究將符合納入標準的骨質疏松癥患者分為A、B兩組，A組給予維生素D及鈣爾奇D；B組在A組基礎上加用VK2。A、B兩組在治療12個月后，結果發現兩組各部位骨密度均較治療前明顯增高，且B組骨密度較A組同期比較增高幅度更大；B組治療前后對凝血常規結果無明顯差異；說明VK2能夠有效增加患者的骨密度，治療劑量內對凝血功能未見不良影響，且維生素D，鈣劑聯合VK對骨質疏松癥療效更好[26]。

以上臨床研究說明了VK具有強大的調節骨代謝作用，能夠與現有抗骨質疏松一線用藥聯合應用，并能起到協同增效作用，表明了VK在骨代謝環節具有基礎而重要的調控作用。

5 總結

根據國內外現有研究表明，VK對骨質疏松患者，能夠從多方面促進骨形成，抑制骨吸收的作用，動物實驗及臨床試驗證明，VK對多種原因引起的骨質疏松患者均有效，能夠與現有抗骨質疏松一線用藥聯合應用，并能起到協同增效作用。我國正在快速邁入人口老年化社會，目前國內骨質疏松癥患者已達9000萬，并且還在呈現出逐年增加的趨勢，骨質疏松癥正在嚴重危害我國老年人口的身體健康，也帶來了重大社會公共健康問題。現有臨床研究中，VK表現出了良好的療效，且安全性高，副作用小，與其他抗骨質疏松藥物聯合使用療效更佳，這對我國進一步開展防治中老年人骨質疏松癥的工作有重要的臨床意義，VK也有望成為骨質疏松癥的首選。

當然也應該認識到，現有少量研究對VK用于骨質疏松癥的效果也提出了疑問，且大部分研究均存在著樣本量小，未控制飲食攝入VK等問題，對VK用于骨質疏松癥的可靠性提出了挑戰，因此目前VK尚且無法成為骨質疏松癥患者的首選。未來仍需加快加深VK在骨代謝中的機制研究，盡快開展大規模、多中心、隨機雙盲臨床對照研究，使VK真正成為骨質疏松癥患者的首選方法。

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