SIRT1表達水平與腫瘤患者預后關系的研究

王一涵，趙 斌，李龍浩，方文姬，陳 英，張 濤（重慶醫科大學附屬第一醫院腫瘤科，重慶400016）

惡性腫瘤是全球主要死亡原因之一，每年新發例數與死亡例數分別達到1 410萬和820萬[1-2]，因此，尋找潛在的腫瘤生物標志物用以指導臨床決策有重要意義。沉默信息調節因子1（SIRT1）是一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的脫乙酰酶[3]。有研究表明，SIRT1主要通過修飾組蛋白參與細胞生長、代謝、凋亡、腫瘤發生及耐藥等多種過程[4]。SIRT1 在肺癌[5]、肝癌[6]、結直腸癌[7]、淋巴瘤等多種惡性腫瘤組織中高表達[8]。SIRT1表達水平與腫瘤患者的預后有一定關聯，但各研究報道結果并不完全一致。本研究擬通過meta分析評價

SIRT1在腫瘤患者預后評估中的價值。

1 材料與方法

1.1 資料

1.1.1 文獻檢索策略 利用計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane library數據庫中從建庫至2017年12月31日公開發表的關于SIRT1與腫瘤預后相關性的英文文獻。檢索詞包括：sirtuin1、SIRT1、cancer、carcinoma、neoplasm、tumor、prognosis、outcome、survival。對相關參考文獻進行擴展檢索。

1.1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象為病理確診的腫瘤患者；（2）描述了SIRT1表達水平與腫瘤患者臨床結局的關系。排除標準：（1）綜述、案例報道、動物或細胞系研究；（2）無法獲取相關臨床結局指標的風險比（HR）及 95% 置信區間（CI）；（3）非英文文獻。如果一篇文獻內包括2個及以上試驗，并且報道了不同結局，將作為獨立研究進行數據提取。

1.2 方法

1.2.1 資料提取 數據由2名研究者獨立提取，包括：（1）文獻基本信息；（2）臨床信息（腫瘤類型、樣本量、隨訪時間）；（3）SIRT1 檢測方法及臨界值；（4）臨床結局指標的HR及95%CI。

1.2.2 文獻質量評價 采用紐卡斯爾-渥太華量表對納入文獻進行質量評價?？偡譃?分。

1.3 統計學處理 本研究所有分析均采用Stata 12.0軟件。效應量選取HR及95%CI，若文獻未直接提供，按TIERNEY[9]推薦的方法計算。分析各研究間的異質性采用χ2檢驗，若各研究結果間存在明顯異質性，則需采用亞組分析或敏感度分析探索其異質性的來源。通過漏斗圖、Begg′s檢驗評估發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索獲得相關文獻578篇。仔細閱讀題目及摘要后，得到初篩文獻52篇。進一步閱讀全文，最終納入英文文獻[10-43]34篇，共7 311例患者。其中，文獻[21，39]均可再分為2個獨立研究進行數據提取及分析。文獻檢索流程及結果，見圖1。34篇納入文獻發表于2009—2017年，均采用免疫組織化學測定SIRT1的表達。質量評分為6～8分。見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入研究的基本特征

續表1 納入研究的基本特征

2.2 meta分析結果 納入文獻中，33篇文獻（包含6 874例患者）報道了SIRT1表達水平與OS的關系。分析結果顯示，與SIRT1低表達比較，SIRT1高表達的腫瘤患者 OS 時間縮短（HR=1.66，95%CI為 1.36～2.02，P=0.000），見圖2。亞組分析結果顯示，按照腫瘤類型分組，消化道腫瘤與非消化道腫瘤均顯示SIRT1高表達患者 OS時間縮短（消化道腫瘤HR=1.46，95%CI為1.17～1.82，I2=75.2%；非消化道腫瘤HR=2.04，95%CI為1.38～3.00，I2=79.2%）；按照 HR 計算方法分組，單變量分析組異質性明顯下降（HR=1.75，95%CI為 1.33～2.29，I2=47.7%），多變量分析組仍存在明顯異質性（HR=1.62，95%CI為 1.26～2.08，I2=82.4%）。

圖2 SIRT1高表達與腫瘤患者OS關系的meta分析森林圖

納入文獻中，6篇文獻（包含1 492例患者）報道了SIRT1表達水平與RFS的關系。分析結果顯示，SIRT1高表達的腫瘤患者RFS時間縮短，差異有統計學意義（HR=1.71，95%CI為 1.03～2.83，P=0.039），見圖 3。

圖3 SIRT1高表達與腫瘤患者RFS關系的meta分析森林圖

納入文獻中，6篇文獻（包含1570個患者）報道了SIRT1表達水平與DFS的關系。分析結果顯示，SIRT1不同表達水平的腫瘤患者DFS差異無統計學意義（HR=1.23，95%CI為 0.75～2.02，P=0.419），見圖 4。

圖4 SIRT1高表達與腫瘤患者DFS關系的meta分析森林圖

2.3 發表偏倚 33篇文獻報道了SIRT1表達水平與OS的關系，漏斗圖顯示存在發表偏倚（Begg′s test，P=0.002），見圖5。采用剪補法將估計缺失的研究納入后得到校正的合并效應量HR=1.29，95%CI為1.05～1.58，P=0.016。

圖5 漏斗圖檢驗發表偏倚

2.4 敏感度分析 SIRT1高表達與腫瘤患者OS的敏感度分析結果，見圖6。分析結果顯示，每個單獨的研究結果對總體合并效應量并無明顯影響。

圖6 SIRT1高表達與腫瘤患者OS的敏感度分析

3 討論

SIRT1通過賴氨酸去乙?；饔谜{節靶蛋白活性，在胚胎發育、分化及維持自身平衡中發揮重要作用[44]。研究發現，SIRT1同時具有抑制腫瘤及促進腫瘤的雙重作用。一方面，SIRT1可以通過維持基因穩定性從而抑制腫瘤發生[45]；另一方面，SIRT1也可通過去乙酰化調節相關蛋白的活性，調控上皮間質轉化，維持腫瘤干細胞存活，促進腫瘤增殖、侵襲和轉移[46]。此外，SIRT1還參與腫瘤細胞獲得性耐藥[47]。本研究通過meta分析探討SIRT1表達與腫瘤患者預后的關系。本研究結果顯示，與SIRT1低表達腫瘤患者比較，SIRT1高表達患者OS、RFS縮短。SIRT1高表達是腫瘤預后的一個危險因素。本研究結果提示，SIRT1可能作為判斷腫瘤預后的標志物及潛在的腫瘤治療靶點，與其他抗腫瘤藥物聯合應用可提高治療效果。

分析發現，研究SIRT1表達水平與腫瘤患者OS的各文獻結果存在明顯異質性（P=0.000，I2=77.9%）。作者展開了敏感度分析，結果顯示，單一研究對總合并效應量并無明顯影響。亞組分析顯示腫瘤類型、HR計算方法都可能導致異質性的產生。其他因素如患者基線特征（包括年齡、腫瘤分期、分化程度等）、臨界值、隨訪時間等方面的差異也可能是各研究異質性產生的原因。針對納入研究存在的發表偏倚，作者采用剪補法分析得到校正的合并效應量HR=1.289，95%CI為 1.05～1.58，證實了本研究結果的可靠性。此外，meta分析結果顯示，SIRT1高表達與腫瘤患者低 RFS相關（P=0.039），與 DFS無關（P=0.419）。進一步分析發現，研究SIRT1與RFS相關性的文獻納入腫瘤類型包括乳腺癌（39.0%）、頭頸部腫瘤（29.3%）、消化道腫瘤（18.3%）及腎癌（13.4%），其中報道的腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ期患者所占比例達到52.5%；而SIRT1與DFS相關性的文獻納入腫瘤類型包括乳腺癌（58.5%）及消化道腫瘤（41.5%），Ⅲ～Ⅳ期患者占38.9%。結果提示，RFS、DFS與SIRT1相關性的差異可能是由腫瘤類型及分期的不同所導致。目前，仍需更多臨床研究的相關數據，進一步分析SIRT1在不同腫瘤類型及不同腫瘤期別中的預后價值。

本研究仍存在一定局限性：（1）各文獻中SIRT1表達水平的臨界值不統一；（2）部分研究未直接提供HR值，需要通過生存曲線計算提取估計值，未能獲取HR值的文獻被排除；（3）報道陽性結果的研究更容易發表；（4）本研究結果可能受到某些混雜因素的影響。因此，對本研究結果的解讀應更加謹慎。

綜上所述，SIRT1高表達與腫瘤患者的不良預后有一定關系。隨著對SIRT1作用機制的深入研究，以及更多高質量臨床研究的設計及開展，SIRT1有望作為腫瘤預后標志物及潛在治療靶點，為臨床治療提供新的思路和方法。

[1]FERLAY J，SOERJOMATARAM I，DIKSHIT R，et al.Cancer incidence and mortality worldwide：sources，methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer，2015，136（5）：e359-386.

[2]SIEGEL RL，MILLER KD，JEMAL A.Cancer statistics，2016[J].CA Cancer J Clin，2016，66（1）：7-30.

[3]郭淑芹，朱春英，張云良.SIRT1與腫瘤[J].國際腫瘤學雜志，2011，38（8）：596-572.

[4]SAUNDERS LR，VERDIN E.Sirtuins：critical regulators at the crossroads between cancer and aging[J].Oncogene，2007，26（37）：5489-5504.

[5]GRBESA I，PAJARES MJ，MARTINEZ-TERROBA E，et al.Expression of sirtuin 1 and 2 is associated with poor prognosis in non-small cell lung cancer patients[J].PLoS ONE，2015，10（4）：e0124670.

[6]CHEN J，ZHANG B，WONG N，et al.Sirtuin 1 is upregulated in a subset of hepatocellular carcinomas where it is essential for telomere maintenance and tumor cell growth[J].Cancer Res，2011，71（12）：4138-4149.

[7]KRIEGL L，VIETH M，KIRCHNER T，et al.Up-regulation of c-MYC and SIRT1 expression correlates with malignant transformation in the serrated route to colorectal cancer[J].Oncotarget，2012，3（10）：1182-1193.

[8]NIHAL M，AHMAD N，WOOD GS.SIRT1 is upregulated in cutaneous T-cell lymphoma，and its inhibition induces growth arrest and apoptosis[J].Cell Cycle，2014，13（4）：632-640.

[9]TIERNEY JF，STEWART LA，GHERSI D，et al.Practical methods for incorporating summary time-to-event data into meta-analysis[J].Trials，2007，8（1）：16.

[10]QIU G，LI X，WEI C，et al.The Prognostic Role of SIRT1-Autophagy Axis in Gastric Cancer[J].Dis Markers，2016，2016（6）：6869415.

[11]CHEN HC，JENG YM，YUAN RH，et al.SIRT1 promotes tumorigenesis and resistance to chemotherapy in hepatocellular carcinoma and its expression predicts poor prognosis[J].Ann Surg Oncol，2012，19（6）：2011-2019.

[12]CHENG F，SU L，YAO C，et al.SIRT1 promotes epithelial-mesenchymal transition and metastasis in colorectal cancer by regulating Fra-1 expression[J].Cancer Lett，2016，375（2）：274-283.

[13]JIN MS，HYUN CL，PARK IA，et al.SIRT1 induces tumor invasion by targeting epithelial mesenchymal transition-related pathway and is a prognostic marker in triple negative breast cancer[J].Tumour Biol，2016，37（4）：4743-4753.

[14]NOSHO K，SHIMA K，IRAHARA N，et al.SIRT1 histone deacetylase expression is associated with microsatellite instability and CpG island methylator phenotype in colorectal cancer[J].Mod Pathol，2009，22（7）：922-932.

[15]ZHANG T，RONG N，CHEN J，et al.SIRT1 expression is associated with the chemotherapy response and prognosis of patients with advanced NSCLC[J].PLoS One，2013，8（11）：e79162.

[16]LI C，WANG L，ZHENG L，et al.SIRT1 expression is associated with poor prognosis of lung adenocarcinoma[J].Onco Targets Ther，2015，8（1）：977-984.

[17]NOGUCHI A，LI X，KUBOTA A，et al.SIRT1 expression is associated with good prognosis for head and neck squamous cell carcinoma patients[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol，2013，115（3）：385-392.

[18]NOGUCHI A，KIKUCHI K，ZHENG H，et al.SIRT1 expression is associated with a poor prognosis，whereas DBC1 is associated with favorable outcomes in gastric cancer[J].Cancer Med，2014，3（6）：1553-1561.

[19]JANG KY，NOH SJ，LEHWALD N，et al.SIRT1 and c-Myc promote liver tumor cell survival and predict poor survival of human hepatocellular carcinomas[J].PLoS One，2012，7（9）：e45119.

[20]JUNG W，HONG KD，JUNG WY，et al.SIRT1 Expression Is Associated with Good Prognosis in Colorectal Cancer[J].Korean J Pathol，2013，47（4）：332-339.

[21]SONG S，LUO M，SONG Y，et al.Prognostic role of SIRT1 in hepatocellular carcinoma[J].J Coll Physicians Surg Pak，2014，24（11）：849-854.

[22]WANG J，WANG C.Prognostic and Predictive Role of Sirtuin1 Expression in Lung Adenocarcinoma[J].Clin Lab，2016，62（10）：1989-1994.

[23]HE Z，YI J，JIN L，et al.Overexpression of Sirtuin-1 is associated with poor clinical outcome in esophageal squamous cell carcinoma[J].Tumour Biol，2016，37（6）：7139-7148.

[24]HAO C，ZHU PX，YANG X，et al.Overexpression of SIRT1 promotes metastasis through epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma[J].BMC Cancer，2014，14（1）：978.

[25]MVUNTA DH，MIYAMOTO T，ASAKA R，et al.Overexpression of SIRT1 is Associated With Poor Outcomes in Patients With Ovarian Carcinoma[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol，2017，25（6）：415-421.

[26]SHUANG T，WANG M，ZHOU Y，et al.Over-expression of Sirt1 contributes to chemoresistance and indicates poor prognosis in serous epithelial ovarian cancer（EOC）[J].Med Oncol，2015，32（12）：260.

[27]CHUNG SY，JUNG YY，PARK IA，et al.Oncogenic role of SIRT1 associated with tumor invasion，lymph node metastasis，and poor disease-free survival in triple negative breast cancer[J].Clin Exp metastasis，2016，33（2）：179-185.

[28]BENARD A，GOOSSENS-BEUMER IJ，HOESEL AQ，et al.Nuclear expression of histone deacetylases and their histone modifications predicts clinical outcome in colorectal cancer[J].Histopathology，2015，66（2）：270-282.

[29]JANG SH，MIN KW，PAIK SS，et al.Loss of SIRT1 histone deacetylase expression associates with tumour progression in colorectal adenocarcinoma[J].J Clin Pathol，2012，65（8）：735-739.

[30]DERR RS，HOESEL AQ，BENARD A，et al.High nuclear expression levels of histone-modifying enzymes LSD1，HDAC2 and SIRT1 in tumor cells correlate with decreased survival and increased relapse in breast cancer patients[J].BMC Cancer，2014，14（1）：604.

[31]CHEN X，SUN K，JIAO S，et al.High levels of SIRT1 expression enhance tumorigenesis and associate with a poor prognosis of colorectal carcinoma patients[J].Sci Rep，2014，4（1）：7481.

[32]STENZINGER A，ENDRIS V，KLAUSCHEN F，et al.High SIRT1 expression is a negative prognosticator in pancreatic ductal adenocarcino-ma[J].BMC Cancer，2013，13（1）：450.

[33]WU M，WEI W，XIAO X，et al.Expression of SIRT1 is associated with lymph node metastasis and poor prognosis in both operable triple-negative and non-triple-negative breast cancer[J].Med Oncol，2012，29（5）：3240-3249.

[34]KIM JR，MOON YJ，KWON KS，et al.Expression of SIRT1 and DBC1 is associated with poor prognosis of soft tissue sarcomas[J].PLoS One，2013，8（9）：e74738.

[35]FENG H，GUO P，WANG J，et al.Expression of Leptin and Sirtuin-1 is associated with poor prognosis in patients with osteosarcoma[J].Pathol Res Pract，2016，212（4）：319-324.

[36]CHA EJ，NOH SJ，KWON KS，et al.Expression of DBC1 and SIRT1 is associated with poor prognosis of gastric carcinoma[J].Clin Cancer Res，2009，15（13）：4453-4459.

[37]LEE H，KIM KR，NOH SJ，et al.Expression of DBC1 and SIRT1 is associated with poor prognosis for breast carcinoma[J].Hum Pathol，2011，42（2）：204-213.

[38]CAO YW，LI WQ，WAN GX，et al.Correlation and prognostic value of SIRT1 and Notch1 signaling in breast cancer[J].J Exp Clin Cancer Res，2014，33（1）：97.

[39]ZHANG S，HUANG S，DENG C，et al.Co-ordinated overexpression of SIRT1 and STAT3 is associated with poor survival outcome in gastric cancer patients[J].Oncotarget，2017，8（12）：18848-18860.

[40]LV L，SHEN Z，ZHANG J，et al.Clinicopathological significance of SIRT1 expression in colorectal adenocarcinoma[J].Med Oncol，2014，31（6）：965.

[41]ZHANG LH，HUANG Q，FAN XS，et al.Clinicopathological significance of SIRT1 and p300/CBP expression in gastroesophageal junction（GEJ）cancer and the correlation with E-cadherin and MLH1[J].Pathol Res Pract，2013，209（10）：611-617.

[42]ZHANG W，LUO J，YANG F，et al.BRCA1 inhibits AR-mediated proliferation of breast cancer cells through the activation of SIRT1[J].Sci Rep，2016，6（1）：22034.

[43]NOH SJ，KANG MJ，KIM KM，et al.Acetylation status of P53 and the expression of DBC1，SIRT1，and androgen receptor are associated with survival in clear cell renal cell carcinoma patients[J].Pathology，2013，45（6）：574-580.

[44]王鑫鑫，吳夢，周思欣，等.SIRT1與代謝及腫瘤的關系[J].山東醫藥，2013，53（8）：90-93.

[45]馬威，盧穎，毛俊，等.SIRT1基因在腫瘤中的作用機制[J].國際腫瘤學雜志，2015，42（1）：40-42.

[46]陳厚早，張祝琴，韋玉生，等.去乙?；窼IRT1的研究進展[J].中國醫學科學院學報，2007，29（3）：441-447.

[47]周琰，姚陽.沉默信息調節因子1與腫瘤耐藥相關研究進展[J].癌癥進展，2013，11（4）：345-350.