從《藥品不良反應信息通報》分析中藥注射劑ADR*

劉 洋 ，肖隆灝 ，劉莘然 ，李 霖 ，張 晗 ，李 楠 ，張 磊

（1.天津中醫藥大學中醫學院，天津 300193；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193）

《藥品不良反應信息通報》（以下簡稱《通報》）是國家藥品不良反應監測中心根據現有資料及時提供的客觀信息反映，2001年11月首發，通報制度是我國藥監部門保障公眾用藥安全而建立的一項重要制度，在保障公眾健康，有效推動臨床合理用藥水平的提高發揮了積極作用[1]。

筆者采用回顧性分析法，收集自發布至今共74期《藥品不良反應信息通報》（2001年11月—2017年4月），從28 118例涉及不良反應的中藥及其制劑有關報道中，摘錄20 169例有關中藥注射劑致ADR的報道，由中藥注射劑引起的不良反應例數占到總中藥ADR報道數的71.6%，本文將從藥品種類、臨床表現、發生年份和引發原因等方面進行統計整理，旨在分析中藥注射劑導致ADR的發生規律，以保障臨床安全用藥。

1 中藥注射劑致ADR的一般情況

《通報》中共涉及38種中藥及其制劑的不良反應報道，其中有關中藥注射劑ADR的報告共計16種，占中藥制劑總品種數的42.1%，中藥注射劑致ADR主要表現為全身性損害、呼吸系統損害，過敏反應、皮膚及其附件損害、心血管系統損害、泌尿系統、神經系統、消化系統等。具體品種情況和不良反應報告例數見表1。

2 中藥注射劑致ADR發生的年份

中藥注射劑在《通報》中報道發生的年份，雖主要出現在2001—2006年和2009—2013年，但中藥注射劑ADR的品種數，基本呈均勻分布，沒有集中出現的年份，其中，除2012年有4種中藥注射劑致ADR被報道外，其余每年的報道種類均為1～3種。見表2。

3 累及的系統-器官及臨床表現

中藥注射劑所致不良反應累及多個系統-器官，主要表現為全身性損害和呼吸系統損害，分別占47.7%和26.3%，其他的不良反應主要包括過敏反應、皮膚及其附件損害、心血管系統損害、泌尿系統、神經系統、消化系統等。由于部分《通報》涉及品種并未明確提及各系統損害的具體例數，本文僅就《通報》提及的例數進行統計，見表3。

4 中藥注射劑不良反應致死亡的情況

《通報》中共報道17例關于中藥注射劑不良反應致死亡的情況，表現為血管內溶血、過敏性休克和呼吸困難。見表4。這些死亡案例集中出現于2001、2002和2006年，即處于《通報》報道年份（2001—2017年）的前期，其中中藥注射劑使用限制是否嚴格、醫療水平能否提供完善有效的急救措施，都可能是導致致死亡案例發生的相關因素。

5 ADR與用藥劑量情況

經過分析《通報》中報道的病例后發現，在目前臨床治療上存在很多不合理使用中藥注射劑的醫療現象，以《通報》第52期中紅花注射液為例，其不良反應/事件報告分析顯示，該品種在臨床上存在超劑量用藥，嚴重病例中涉及超量用藥者占17.19%[2]。

表1《通報》涉及的中藥注射劑品種

表2 中藥注射劑在《通報》中出現的年份

6 討論

6.1 ADR與患者個體因素 患者個體因素包括特殊體質如過敏史、家族史、用藥史等，包括特殊人群如兒童，老人，妊娠、哺乳期婦女等。其中，出現ADR的患者與其年齡有著密切的關系，不良反應主要集中發生在兒童和中老年人群，這可能是由兒童正處于生長發育的階段，各臟腑器官還沒有發育完全，對藥物的代謝能力較弱所導致；而中老年人的基礎疾病則較多，生理功能逐步衰減，對藥物代謝的能力也同樣較弱，因而中藥注射劑的不良反應在中老年人群中發生的概率也較高。

表3 中藥注射劑累計累及器官和(或)系統的分布

所以，臨床上為減少中藥注射劑導致ADR的發生，在用藥時應更加密切觀測兒童和中老年患者的使用情況，以防止不良反應的發生。

6.2 ADR與劑型的關系 與中成藥、中藥顆粒劑相比，中藥注射劑具有起效快的優勢；而與西藥相比，中藥多組分多靶點作用特點，對治療各種復雜疾病具有獨特的優勢，在近幾年的發展中呈現出高度集中的趨勢。中藥注射劑已成為中藥行業中市場份額所占比例最大的劑型，它被視為中藥現代化的標志，但也存在著不可忽視的矛盾。中藥注射劑成分復雜是其致ADR的首要原因，部分中藥注射劑的制作工藝僅僅是簡單的醇提或者水提，部分雜質和過敏原尚未分離，容易導致過敏反應的發生；除此以外，注射劑原料中藥的質量不穩定也是不可輕視的原因，產地、季節和炮制工藝的差異，往往導致注射劑成分的不穩定；中藥材種植中的農藥殘留等因素也應被納入考慮。

表4 中藥注射劑不良反應致死亡情況

6.3 中藥注射劑致ADR的臨床表現分析 藥品不良反應的定義為——合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關或意外的有害反應[3]。該定義排除了治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯的情況。是伴隨正常藥物治療的一種風險。因此臨床上不合理使用中藥注射劑的現象，屬于藥品不良事件或者藥害。

在臨床使用中藥注射劑后出現不良事件或不良反應的原因，一方面應考慮藥不對癥，用藥不合理、超劑量或超適應證使用，與不良事件的發生具有正相關性。另一方面，在臨床使用中藥注射劑中，中藥西用，不辨證等中醫學屬性的缺失，缺乏中藥注射劑中醫證候關聯性的循證依據，也應是重要因素之一[4]。因此要求醫務人員，要確保用藥時嚴格按說明書的規定用藥，充分掌握中藥注射劑的適應范圍，最大限度地避免或者降低發生不良事件或ADR的可能。另一方面，患者的自身體質問題也可能是導致不良反應發生的潛在因素，必須關注患者家族史、過敏史和既往ADR發生史，并且準備好治療不良反應的急救藥品，以保證臨床用藥安全。

6.4 避免或減少中藥注射劑導致ADR的建議

1）在中藥注射劑致ADR的案例中，呼吸困難、過敏性休克位居前2位，因此醫療機構在使用中，應緩慢，密切觀察患者的反應，特別是用藥的前30 min，用藥后一旦發現發生不良反應，立即停藥并及時救治。

2）在使用中藥注射劑給患者進行治療前，需詳細詢問患者的過敏史、家族史等情況。對于初次使用中藥注射劑的患者一定要告知其可能出現的不良反應，關注特殊使用人群，如孕婦、哺乳期婦女，以及兒童禁用，過敏體質者慎用等。

3）建議單獨使用中藥注射劑，避免與其他中藥注射劑或西藥聯合用藥。如確需聯合使用，應謹慎分析考慮藥物相互作用等事宜。更重要的是，中藥注射劑的臨床推廣必須加強，要向醫務人員傳遞中藥注射劑的治療價值，建立中藥注射劑并非西藥的輔助用藥的意識，才能從根本上減少濫用、混用對中藥注射劑的影響。

4）加強基層醫療機構對嚴重不良反應如過敏性休克等正確處理的培訓，降低死亡等嚴重后果。在大型的診療機構使用中藥注射劑出現不良反應的時候，基本可以采取及時的搶救措施，而當基層醫療機構使用時，則易出現不能正確進行搶救的情況，應當對基層醫療機構及其醫務人員進行相關培訓，能夠正確處理出現的緊急情況。同時也應對其使用中藥注射劑的業務能力進行相關提升培訓，以促進基層用藥安全。

5）要求中藥注射劑的生產企業完善其說明書的相關內容，擴充對不良反應，尤其是嚴重不良反應癥狀的描述。同時開展加強藥效物質的基礎研究，開發可知成分更明晰的中藥注射劑，避免因混入不明物質而導致藥物不良反應；其次，藥品生產企業需要加強藥品生產質量管理，生產制備工藝亟需升級，提高產品質量和有效成分含量，減少鞣質和蛋白等雜質，有效減少導致ADR的出現。

6）加強中藥注射劑上市后臨床安全性再評價工作。由于ADR的發生與風險控制存在時滯現象[5]，因此，對大部分中成而言，上市后臨床安全性再評價工作刻不容緩[6]。國家已相繼出臺相關文件和政策，加強中藥注射劑安全性再評價，多個大品種注射劑安全性再評價工作已經開展并被列入了國家科技計劃，使得中藥注射劑行業標準不斷提升，亦提升了中藥注射劑的安全使用前景。

7 結語

《通報》確實反映出中藥及其制劑尚存在安全性問題，其中，中藥注射液導致的不良反應，發生原因尤為復雜，因此，既不能簡單認為中藥“純天然、安全無毒”，也不能放大中藥的不良反應。更要注意明確不良反應與藥害概念的區別。

中藥注射劑起效快，作為現代新劑型，在急重癥病等的防治中有不可替代的作用。隨著企業對中藥注射劑研發的傾斜投入，以及國家與地方各項優惠政策的大力支持，中藥注射劑的市場份額必將持續增加，治療的疾病范圍也將更為廣泛，其中腦血管疾病和腫瘤類病癥用藥中，市場份額前10的品種，中藥注射劑品種均占了7個，從長期來看，規范的中藥注射劑市場依然能持續高速發展[7]。在這樣的形勢下，關注中藥注射劑的臨床安全性，尤其具有現實意義。

在臨床應用中，一方面，醫務工作者需對中藥注射液的相關信息高度注意并提高警惕。另一方面，生產企業與科研工作者需結合臨床積極開展中藥注射劑再評價工作，這其中要注重三點:第一是有效性，證據成鏈，可以是RCT，也可以是實驗研究，但一定要保證數據真實；第二是明確臨床定位。把藥物的功效說清楚，否則，只能治療疾病的某個階段，中藥將被置于輔助治療的位置；第三是注重生產過程的質量控制。

從目前的統計數據分析，中藥注射劑安全性問題，多數不在于中藥注射劑本身的品質，而在于不合理的聯合用藥，基層用藥不規范，這些是現實問題。建議企業在藥盒要標明，不能聯合用藥，并進行大力宣傳，尤其是對基層的宣教。

在當前國際范圍內日益關注中藥的研發與應用的新形勢下，我們要詳加關注可能發生的中藥不良反應、正確認識不良反應，一方面盡力減少中藥不良反應的發生，一方面盡量明確其發生的危險因素、以減少引發ADR的可能風險。相關藥品管理部門也應當加強藥品不良反應的數據監測和實施臨床合理用藥的相關宣傳工作，從而大力推進中醫藥事業的發展。

[1]張 冰.中藥不良反應與警戒概論[M].北京:中國中醫藥出版社,2013:57.

[2]中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會.藥品不良反應信息通報[R].第52期,2013.

[3]中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會.藥品不良反應報告和監測管理辦法[Z].2004-3-4.

[4]吳深濤.淺談中藥注射劑與證候關聯性——中藥注射劑不良反應成因及對策思考[J].天津中醫藥大學學報,2017,36(5):329-332.

[5]李廷謙,王 剛,王 蕾.循證醫學與中藥上市后的再評價[J].中國循證醫學雜志,2004,4(4):217-221.

[6]鄭文科,張俊華,商洪才.上市后中成藥臨床安全性再評價的現狀、問題與展望[J].天津中醫藥大學學報,2017,36(5):333-336.

[7]吳俊杰.中藥注射劑醫院市場走勢上揚[J].中國處方藥,2010,9:52-53.