蛋白結(jié)合類尿毒癥毒素的血液凈化清除研究進(jìn)展

史媛媛 丁峰

摘 要 越來越多的研究表明，蛋白結(jié)合類尿毒癥毒素在尿毒癥并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，且這些毒素血濃度的升高與終末期腎臟病患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，而大多數(shù)血液凈化模式對它們的清除效果均較差。近年來，隨著相關(guān)研究的不斷深入，對蛋白結(jié)合類尿毒癥毒素的血液凈化清除有了許多新的思路。本文根據(jù)血液凈化清除機制（彌散、對流和吸附），就蛋白結(jié)合類尿毒癥毒素的血液凈化清除研究進(jìn)展作一概要介紹。

關(guān)鍵詞 蛋白結(jié)合類尿毒癥毒素 慢性腎臟病 血液凈化

中圖分類號：R692.5； R459.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）09-0012-05

Research progress of blood purification for the removal of protein-bound uraemic toxins*

SHI Yuanyuan， DING Feng**（Division of Nephrology， Shanghai Ninth Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Accumulating evidence suggested that protein-bound uraemic toxins （PBUTs） played an important role in the occurrence and development of uraemic complications， and the increase of concentration of these toxins in serum was closely associated with the poor prognosis of patients with end-stage renal disease. However， current extracorporeal dialysis therapies can not efficiently remove the PBUTs. In recent years， many new ideas have been proposed for the treatment of blood purification with the continuous study on eliminating these PBUTs. The advances in blood purification for removing these toxins are briefly introduced according to the principle of blood purification （diffusion， convection and adsorption）.

KEy WORDS protein-bound uraemic toxins； chronic kidney disease； blood purification

尿毒癥毒素是指隨著腎功能減退，在機體組織和血液中積累并導(dǎo)致尿毒癥癥狀、細(xì)胞和組織器官結(jié)構(gòu)損傷與功能失常、機體代謝紊亂的物質(zhì)[1]，通常可分為三類：①小分子水溶性溶質(zhì)， 相對分子量<500 Da，如尿素、肌酐、尿酸等。此類毒素因分子量較小，可被常規(guī)血液透析有效清除。②中大分子毒素，相對分子量≥500 Da，如β2-微球蛋白、瘦素、甲狀旁腺激素等。此類毒素因分子量較大，只能被孔徑較大的透析膜所清除。③蛋白結(jié)合類毒素，以3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸（3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionic acid， CMPF）、硫酸對甲酚（p-cresyl sulphate）、硫酸吲哚酚（indoxyl sulphate）、吲哚-3-乙酸（indole-3-acetic acid， IAA）、馬尿酸（hippuric acid）等為代表。此類毒素雖其本身的相對分子量一般<500 Da，但因可與血清白蛋白結(jié)合，形成被稱為與蛋白結(jié)合的尿毒癥毒素（proteinbound uremic toxins， PBUTs），大多數(shù)血液凈化模式對其的清除效果均較差，每周的清除效率不及腎臟的1/10[2]。

大多數(shù)蛋白結(jié)合類尿毒癥毒素（以下簡稱為“蛋白結(jié)合類毒素”）是腸源性毒素，由食物中的氨基酸經(jīng)腸道內(nèi)細(xì)菌作用生成[1]。正常情況下，蛋白結(jié)合類毒素可為腎臟近端小管上皮細(xì)胞基底側(cè)膜上的有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（organic anion transporters， OATs）攝入細(xì)胞，然后通過管腔側(cè)膜上的多藥耐藥蛋白-4（multi-drug resistance protein-4， MDRP-4）和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein， BCRP）被分泌到腎小管腔，最后隨尿液排泄出體外[3]。在腎功能受損患者中，機體腎小管上皮細(xì)胞中的OATs表達(dá)減少，但其他組織器官中的OATs仍可攝取蛋白結(jié)合類毒素，導(dǎo)致蛋白結(jié)合類毒素在體內(nèi)蓄積[3-5]。有關(guān)研究表明，蛋白結(jié)合類毒素的游離、即未與蛋白結(jié)合形態(tài)是其造成機體組織毒性的主要因素[2]。慢性腎臟病患者隨著腎功能減退，血清PBUTs濃度逐漸升高（至慢性腎臟病5期時達(dá)到最高），血清中的蛋白結(jié)合類毒素濃度也升高，進(jìn)而損害機體各器官系統(tǒng)，如加速腎功能惡化和腎纖維化進(jìn)展、提高心血管并發(fā)癥發(fā)生率和加快心血管并發(fā)癥發(fā)展、導(dǎo)致腎性骨病和尿毒癥神經(jīng)系統(tǒng)病變等[2]。大量研究證實，硫酸對甲酚和硫酸吲哚酚不僅會加速腎功能衰竭進(jìn)展，而且與慢性腎臟病患者死亡的首要原因心血管事件的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[6]。尿毒癥水平的硫酸對甲酚和硫酸吲哚酚可通過介導(dǎo)氧化應(yīng)激、激活炎癥反應(yīng)途徑、抑制抗衰老基因表達(dá)等機制嚴(yán)重?fù)p害腎臟和心血管等，是預(yù)測慢性腎臟病患者心血管并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因子[6]。

近年來，隨著對蛋白結(jié)合類毒素毒性研究的不斷深入，進(jìn)一步闡明了尿毒癥及各種并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的機制，而如何有效清除血液透析患者血清中的蛋白結(jié)合類毒素也已成為目前血液凈化領(lǐng)域的研究熱點。本文根據(jù)血液凈化清除機制（彌散、對流和吸附），就蛋白結(jié)合類毒素的血液凈化清除研究進(jìn)展作一概要介紹。

1 彌散

1.1 血液透析時間及其頻率

Basile等[7]對11例維持性血液透析患者每隔1周序貫進(jìn)行1次4 h（血流量和透析液流量均為350 ml/min）和1次8 h（血流量和透析液流量均為190 ml/min）的血液透析，2次血液透析的總血流量和總透析液流量一致，結(jié)果發(fā)現(xiàn)延長血液透析時間僅可提高小分子水溶性溶質(zhì)和中大分子毒素的清除率，但不能提高蛋白結(jié)合類毒素的清除率，提示與血清白蛋白的結(jié)合顯著影響了蛋白結(jié)合類毒素的清除動力學(xué)。Meijers等[8]研究發(fā)現(xiàn)，夜間長時血液透析對改善血清蛋白結(jié)合類毒素清除的作用較小，沒有達(dá)到預(yù)期效果。但另有研究發(fā)現(xiàn)，在血流量和透析液流量相同的情況下，與4 h血液透析模式相比，8 h血液透析模式的血清硫酸吲哚酚濃度的下降率和透析液清除總量均顯著更大[9]。一項研究比較了短時低通量血液透析（low-flux hemodialysis， LFHD。6×2 h/周）和標(biāo)準(zhǔn)LFHD（3×4 h/周）的蛋白結(jié)合類毒素清除效果，結(jié)果在隨訪6個月后發(fā)現(xiàn)，短時LFHD可更有效地降低患者的血清CMPF、硫酸對甲酚和硫酸吲哚酚濃度[10]。

1.2 透析膜的孔徑

常用的LFHD的透析膜孔徑較小，其主要通過彌散機制清除血液中的尿素、肌酐、尿酸等小分子水溶性溶質(zhì)，對中大分子毒素的清除能力有限，這可能是標(biāo)準(zhǔn)LFHD患者的年死亡率高達(dá)10%以上的重要原因[11]。國內(nèi)外研究均顯示，常規(guī)血液透析僅能使硫酸對甲酚和硫酸吲哚酚這類高蛋白結(jié)合率（90% ～ 95%）毒素的血清濃度下降約30%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對小分子水溶性溶質(zhì)的清除率（如可使尿素的血清濃度下降≥70%）[12-13]。高通量血液透析（high-flux hemodialysis， HFHD）要求透析器透析膜的超濾系數(shù)>20 ml/（h·mmHg），且透析膜的孔徑也較大。但有關(guān)研究證實，HFHD對蛋白結(jié)合類毒素的清除效果與LFHD相當(dāng)，仍較低，對硫酸對甲酚和硫酸吲哚酚的清除率分別只有29%和34%[14]。De Smet等[15]對11例維持性血液透析患者進(jìn)行了3周的超高通量血液透析（super-flux hemodialysis， SFHD），結(jié)果發(fā)現(xiàn)與LFHD相比，SFHD[透析膜的超濾系數(shù)為66.9 ml/（h·mmHg）]對硫酸吲哚酚的清除率較高，但代價是1次血液透析即可使患者丟失3.4 g白蛋白，而這會加重患者的低白蛋白血癥并提高其營養(yǎng)不良的發(fā)生危險。目前還不清楚最低使患者丟失多少白蛋白才會對其蛋白結(jié)合類毒素的清除有實質(zhì)性幫助。

提高透析液流量和透析膜面積也是提高蛋白結(jié)合類毒素清除率的有效途徑。一項研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)血液透析相比，將2個透析器串聯(lián)起來進(jìn)行血液透析，在透析液流量設(shè)置顯著高于血流量時，硫酸對甲酚和硫酸吲哚酚的清除率分別提高了66%和57%，提高的幅度甚至較尿素（提高25%）還高，提示彌散可能是清除蛋白結(jié)合類毒素的主要機制[16]。

1.3 提高蛋白結(jié)合類毒素的游離水平

蛋白結(jié)合類毒素在血液中多會以非共價鍵的形式與血清白蛋白的SudlowⅠ或Ⅱ位點可逆性結(jié)合，但這種結(jié)合受血液的溫度、pH、稀釋倍數(shù)及其內(nèi)含的離子和藥物濃度的影響。Yamamoto等[17]在體外實驗中發(fā)現(xiàn)，血清中硫酸吲哚酚的游離水平隨血液稀釋倍數(shù)和pH的升高而升高。Tao等[18]在體外模擬血液透析，發(fā)現(xiàn)在加入布洛芬、呋塞米或色氨酸等可與蛋白結(jié)合類毒素競爭結(jié)合白蛋白的藥物后，硫酸吲哚酚和IAA的清除率顯著提高。另有研究發(fā)現(xiàn)，高滲前稀釋血液透析濾過（hemodiafiltration， HDF）也可經(jīng)由提高血液中蛋白結(jié)合類毒素的游離水平而提高部分蛋白結(jié)合類毒素的清除率[19-20]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，使用高溶氫透析液可促使硫酸吲哚酚自白蛋白結(jié)合位點解離，提高硫酸吲哚酚的游離水平，進(jìn)而提高濾液中硫酸吲哚酚的清除效果[21]。

2 對流

增加對流可提高蛋白結(jié)合類毒素的清除率。Meert等[22]通過比較前稀釋HDF（pre-dilution HDF， preHDF）、后稀釋HDF（post-dilution HDF， post-HDF）與前稀釋血液濾過（pre-dilution hemofiltration， pre-HF）的尿毒癥毒素清除效果，發(fā)現(xiàn)pre-HDF對小分子水溶性溶質(zhì)和蛋白結(jié)合類毒素的清除效果優(yōu)于pre-HF，而post-HDF對小分子水溶性溶質(zhì)和β2-微球蛋白的清除效果則優(yōu)于pre-HDF，且對蛋白結(jié)合類毒素的清除效果與pre-HDF相當(dāng)，故認(rèn)為post-HDF是清除尿毒癥毒素的最有效模式。此外，Meert等[23]研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)9周post-HDF后的血液透析患者的透析前血清硫酸對甲酚和CMPF濃度較經(jīng)HFHD患者分別低27%和11%。但Krieter等[24]的研究并未得到與之一致的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)post-HDF對蛋白結(jié)合類毒素的清除效果并未顯著優(yōu)于HFHD。

Meyer等[25]通過體外實驗并建立數(shù)學(xué)模型后發(fā)現(xiàn)，連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration， CVVH）的蛋白結(jié)合類毒素清除率等于超濾流量乘以血清蛋白結(jié)合類毒素的游離濃度，而連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過（continuous veno-venous hemodiafiltration， CVVHDF）的蛋白結(jié)合類毒素清除率等于超濾流量與透析液流量之和乘以血清蛋白結(jié)合類毒素的游離濃度。當(dāng)透析液流量不是遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于血流量時，與CVVH相比，CVVHDF的蛋白結(jié)合類毒素清除率的提高幅度取決于蛋白結(jié)合類毒素的游離水平；而當(dāng)透析液流量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于血流量且透析膜面積足夠大時，CVVHDF的蛋白結(jié)合類毒素清除率的提高幅度大于尿素和肌酐清除率的提高幅度。該研究結(jié)果提示，較之于對流機制的清除，彌散可能是清除血清蛋白結(jié)合類毒素的主要機制。

3 吸附

目前，國內(nèi)外應(yīng)用吸附機制清除蛋白結(jié)合類毒素的研究較少。血液灌流是最早用于臨床清除蛋白結(jié)合類毒素的吸附模式，最常用于治療尿毒癥患者的吸附材料為活性炭和樹脂。由于血液灌流本身并不能清除水分，也不能調(diào)節(jié)電解質(zhì)和酸堿的平衡，故還常與常規(guī)血液透析聯(lián)用。一項國內(nèi)研究顯示，血液灌流聯(lián)合血液透析清除蛋白結(jié)合類毒素的效果優(yōu)于HDF和血液透析[26]。另外一種清除蛋白結(jié)合類毒素的吸附模式是連續(xù)性血漿濾過吸附，即先使用血漿分離器分離出血漿，然后將其導(dǎo)入炭罐或樹脂罐中進(jìn)行吸附和凈化處理，最后經(jīng)靜脈輸回體內(nèi)。Brettschneider等[27]應(yīng)用血漿分離和吸附系統(tǒng)對維持性血液透析患者進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)清除蛋白結(jié)合類毒素的效果優(yōu)于HFHD，但由于存在內(nèi)瘺動脈血栓形成問題而無法用于臨床。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在透析液中加入吸附劑活性炭可顯著提高蛋白結(jié)合類毒素的清除率[28]。

最近開始逐漸被用于清除肝衰竭患者血液中蛋白結(jié)合類毒素的一種新型吸附系統(tǒng)是分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecular adsorbent recirculating system， MARS），后者系以白蛋白透析液循環(huán)利用的原理提高蛋白結(jié)合類毒素的清除效果，包括膽紅素、膽汁酸和脂肪酸等。MARS通常含有3個循環(huán)，即血液循環(huán)、常規(guī)碳酸氫鹽透析液循環(huán)和白蛋白透析液循環(huán)，其中白蛋白透析液的濃度多為20 ～ 40 g/L，容量為600 ml。在MARS中，白蛋白透析液先流經(jīng)血液透析濾器吸附蛋白結(jié)合類毒素，然后再依次經(jīng)過陰離子交換樹脂和活性炭吸附得到凈化，從而達(dá)到重復(fù)利用的目的。MARS一般可維持6 h。有研究發(fā)現(xiàn)，MARS清除膽紅素、膽汁酸和色氨酸等蛋白結(jié)合類毒素的效果顯著優(yōu)于HDF[29]。不過，MARS的治療成本較高，目前僅用于重癥肝衰竭和肝移植過渡期患者的救治，尚未推廣用于正在接受維持性血液透析的終末期腎臟病患者。目前還有研究者正在研發(fā)一種新型中空纖維膜，它分兩層，內(nèi)層為常規(guī)的高通量透析膜，外層則均勻涂布著活性炭顆粒，同時具有彌散性質(zhì)和吸附功能。初步實驗結(jié)果表明，這種新型中空纖維膜對硫酸對甲酚和硫酸吲哚酚的清除能力分別達(dá)380和367 mg/m2，顯著高于常規(guī)高通量透析膜的225和187 mg/m2[30]。

4 腹膜透析

除血液透析外，腹膜透析也是一種主要的腎臟替代治療途徑。多項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，血液透析的蛋白結(jié)合類毒素清除效果遠(yuǎn)優(yōu)于腹膜透析[31-32]，而與連續(xù)性非臥床腹膜透析相比，自動化腹膜透析在清除蛋白結(jié)合類毒素方面也無優(yōu)勢[33]。不過，研究也發(fā)現(xiàn)，雖然血液透析的蛋白結(jié)合類毒素清除率顯著更高，但腹膜透析患者血清中的此類毒素濃度卻低于血液透析患者[31-32]，這可能與腹膜透析患者的殘腎功能有關(guān)。一項研究檢測了175例腹膜透析患者血清、尿液和廢透析液中的硫酸對甲酚和硫酸吲哚酚濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)硫酸對甲酚在尿液中的平均濃度是廢透析液的8.5倍，硫酸吲哚酚在尿液中的平均濃度是廢透析液的9.2倍，表明腹膜透析患者的殘腎功能對蛋白結(jié)合類毒素的清除具有重要作用[34]。但當(dāng)腹膜透析患者的殘腎功能喪失后，盡管腹膜透析的蛋白結(jié)合類毒素清除率較低，但其血清蛋白結(jié)合類毒素濃度卻不顯著升高，原因尚不清楚[31-32，34-36]。

5 其他途徑

大多數(shù)蛋白結(jié)合類毒素的前體均是膳食中蛋白質(zhì)經(jīng)腸道菌群作用產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，因此干擾腸道代謝有可能成為降低血清蛋白結(jié)合類毒素濃度的有效途徑之一。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高纖維低蛋白飲食以及口服益生菌、抗性淀粉、低聚果糖等均可能具有有效降低慢性腎臟病患者血清蛋白結(jié)合類毒素濃度的作用[37-38]。一項研究顯示，在血液透析前口服AST-120（一種活性炭吸附劑）可有效降低血清中的蛋白結(jié)合類毒素濃度，減緩腎小球濾過率的下降速率，延緩腎功能衰竭進(jìn)程，并可推遲至需血液透析的時間[39]，但能否改善患者的長期預(yù)后還待進(jìn)一步的研究。

由于腎小管上皮細(xì)胞中的OATs、MDRP-4和BCRP在蛋白結(jié)合類毒素的吸收和分泌過程中起著重要作用，因此干預(yù)這些有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)及其功能也是降低血清蛋白結(jié)合類毒素濃度的一種策略。有研究發(fā)現(xiàn)，一些藥物如丙磺舒和他汀類藥物可降低血清中的蛋白結(jié)合類毒素濃度[40]。現(xiàn)還有研究者在研發(fā)一種能同時表達(dá)OATs、MDRP-4和BCRP的人工腎小管，使之同時具備主動攝取和分泌功能，初步實驗結(jié)果表明這種人工腎小管可有效排泄硫酸吲哚酚[41]，為蛋白結(jié)合類毒素的清除提供了新的思路。

6 結(jié)語

綜上所述，到目前為止，有關(guān)各種血液凈化模式對蛋白結(jié)合類毒素清除效果的研究結(jié)論尚不一致。探尋最佳的血液透析模式，以更有效地清除尿毒癥毒素、特別是蛋白結(jié)合類毒素，這對減少血液透析患者的并發(fā)癥、提高其生活質(zhì)量和生存率極為重要，也是血液凈化領(lǐng)域關(guān)注的重點。

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