生物等效性試驗項目管理及常見問題探討

李瑩

摘 要 本文旨在以項目管理的角度，從戰略一致性、項目啟動、范圍管理、進度管理、成本管理、質量管理、人員與溝通管理、風險管理、供應商與合同管理和項目收尾等方面探討目前國內熱門的生物等效性試驗管理，同時結合實際對常見問題進行討論。

關鍵詞 臨床試驗 生物等效性試驗 項目管理 一致性評價 仿制藥

中圖分類號：F425 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2018）09-0040-04

Project management of bioequivalence tests and discussion of some common problems

LI Ying*

（Shanghai Acebright Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The purpose of this article is to explore project management for bioequivalence testing in terms of strategic alignment， project initiation， scope management， progress management， cost management， quality management， personnel and communication management， risk management， supplier and contract management. Meantime， the common problems are preliminarily discussed according to the actual situation.

KEy WORDS clinical trials； bioequivalence study； project management； consistency assessment； ANDA

自2003版GCP頒布以來，我國臨床試驗取得了快速發展，但生物等效性試驗作為整個臨床研究領域的一個分支，一直未受重點關注。直至2015年7月22日原國家食品藥品監督管理局發布了第117號公告（以下簡稱“7.22事件”），引發了新一輪的臨床試驗改革，加上“藥物一致性評價”的助推，生物等效性試驗被推到了風口浪尖。大量需求突然涌現，但研究中心和專業人才的緊缺引發了很多問題。本文主要從項目管理角度探討生物等效性試驗的管理和問題。

1 生物等效性試驗和現代項目管理的概念

1.1 生物等效性試驗

生物等效性試驗（bioequivalence trial，BE試驗）是指采用生物利用度研究方法，以藥代動力學參數為指標，比較同一種藥物的相同或不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗。

BE試驗與常規的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗有較大的區別，存在一些特點。如為單中心研究，健康受試者、例數少、周期短、工作量集中、需要專業生物樣本管理與檢測等。這同時給BE試驗帶來了與Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗不同的問題。

1.2 現代項目管理

項目管理是指在項目活動中運用專門的知識、技能、工具和方法，使項目能夠在有限資源的條件下，實現或超過設定的需求和期望的過程。項目管理是對一些成功地達成一系列目標相關的活動（如任務）的整體監測和管控。

現代項目管理由彼得·德魯克1954年在《管理的實踐》中提出，是目前國際公認的科學的項目管理理念。其將項目管理過程分成“啟動，規劃，執行，監控，收尾”這5大過程組，同時提出13項影響因素，主要包含“范圍，進度，成本，質量，風險，資源”等。5大過程組與各因素相互影響，構成了項目管理的系統。

BE試驗作為項目，也可以運用現代項目管理理念，優化BE試驗的管理。

2 生物等效性試驗中的項目管理

2.1 組織戰略的一致性

所有的項目都離不開組織，組織給項目提供了資源，項目的最終目的是為組織創造利潤。BE試驗也如此，在立項時必須與公司高層的戰略思路保持一致，如治療領域、品種的選擇、是否符合公司實際情況、是否能夠帶來較大利潤/成本比等。只有與組織保持戰略一致性，項目在后續的運作中才會得到優先的資源。

若在項目運作中與組織戰略一致性發生偏離，必須及時糾正，甚至果斷終止項目，減少資源浪費。因此，在BE試驗整個過程中要隨時與管理層或資源提供方保持聯系，以確保BE試驗的結果能達到預期的結果。

2.2 項目啟動

項目在完成立項，并得到管理層批準后，需要制定初步項目管理計劃。此計劃屬于綜合的、廣泛的計劃，應包含多方面內容，不必詳盡。項目管理計劃得到管理層批準后，即可召開項目啟動會（kick off meeting）。

項目啟動會屬于一種廣泛的、務虛的會議，其主要目的是明確各方職責，動員各方積極性，確定里程碑。啟動會應盡量全面地邀請項目相關人員參加，最好當場明確職責，清除后續工作的潛在障礙。聰明的項目管理者，往往會邀請項目資助方或公司高層參會，這樣可以提高會議的效率和權威性。

BE試驗與其他臨床試驗一樣，存在一種更細化的“中心啟動會”，即在研究中心召開的項目啟動會，僅針對一個研究中心，是該中心試驗啟動的里程碑。中心啟動會的作用類似項目啟動會，同時還需對研究者進行培訓。因此，中心啟動會需要所有參與試驗的研究者參加，這樣才能達到較理想的效果。

2.3 范圍管理

項目管理包含很多因素，其中范圍、進度、成本屬于基礎“鐵三角”。范圍指項目所規定的需要完成的工作，即給項目劃定邊界線，哪些工作能做，哪些工作不能做。范圍小了，成本就能降低，進度就能加快；反之，成本升高，進度延期。

BE試驗的范圍指完成BE試驗過程并獲得試驗結果，BE試驗的起點邊界為“藥學研究已結束并獲得藥品檢驗報告書（certificate of analysis，COA）及試驗藥物”，終點邊界為“獲得臨床總結報告并交給注冊部門”。邊界之外的工作，不屬于此項目的范圍，如上游的藥學研究，下游的注冊工作。因此應盡量縮小范圍，從而降低成本，縮短進度。

2.4 進度管理

進度管理是項目管理中的重要因素，也是組織管理層最關心的因素。在項目早期需要制定初步的進度計劃，一般包含在立項過程中，后續需要單獨制定詳細的進度計劃。進度計劃的制定一般采用“關鍵路徑法”尋找最短進度路線，即關鍵節點鏈接而成的項目流程。在制定進度計劃時，需要設置進度緩沖，一般預留20%的時間作為突發事件的處理周期。

BE試驗的關鍵路徑為：試驗藥物COA準備→方案設計及中心選擇→倫理批件→啟動會→首例入組→末例結束→總結報告。其中主要限速節點為“試驗藥物準備”和“倫理批件”，因此在制定進度計劃時，應盡量給這兩個限速節點預留較多緩沖時間，并提前制定風險預防措施。

管理層最希望進度加快。加快進度常用的兩種方法是“進度壓縮”和“趕工”。進度壓縮即并行安排多項工作同時進行，以縮短周期，但將增加項目風險，以風險換進度；趕工即加班，但會增加成本和降低員工滿意度，以成本換進度。

由于臨床試驗過程嚴謹，很難進度壓縮。而BE試驗周期較短、工作較集中，因此一般選擇趕工較為合適。在較短時間內，增加人員，安排集中工作，可以快速處理大量問題，從而節省時間。

2.5 成本管理

成本管理也是項目管理中的重要因素。與進度一樣，在項目早期需要制定初步預算，并在實施過程中不斷調整預算。常用的預算評估方法為“貝塔分析”，即根據經驗或歷史數據預估出3個數值：最樂觀值、最悲觀值和平均值。然后計算：預算=（最樂觀值+最悲觀值+4倍平均值）/6。制定預算也需要預留20%的緩沖額度。

成本控制過程中需要注意“鍍金”現象。所謂“鍍金”現象是指畫蛇添足，多此一舉，從而產生不必要的成本增加。成本管理的難點在于控制成本不超出預算，其中防止“鍍金”現象是關鍵。BE試驗常見的“鍍金”現象有：過多設計受試者例數；過多設計采血點數量；過多增加受試者住院天數；額外進行方案外檢查；額外進行受試者補助等。因此BE試驗整個過程都應注意防止“鍍金”現象的出現。

2.6 質量管理

質量管理貫穿整個項目過程，分為質量保證（QA）和質量控制（QC）兩部分。通常質量保證是針對系統和體系而言，質量控制是針對執行過程而言。質量管理有一個著名理論，即PDCA循環，PDCA這4個英文字母分別代表計劃（plan）、執行（do）、檢查（check）和措施（action）。PDCA循環是個閉環，在項目運行過程中要求不斷地循環進行PDCA這4個動作，即先制定計劃，按照計劃執行，再檢查執行情況并發現問題，最后采取措施，返回修訂計劃，再次循環執行。如此循環可最大化地保證項目質量。

BE試驗也適用“質量保證+質量控制”管理模式，即獨立于項目外的專人負責質量保證工作，在試驗開始、執行、結束期間負責進行稽查；項目負責人在整個試驗期間負責進行質量控制。在管理過程中按照PDCA循環，及時發現問題并制定預防措施。

2.7 風險管理

風險管理應貫穿整個項目過程，是指管理可能發生但尚未發生的問題。風險管理需要有一定經驗或歷史數據作為基礎，才能制定出較全面的管理計劃和處理措施。風險管理常用的手段為糾正和預防措施（corrective action & preventive action，CAPA）追蹤，即根據已發生的問題預測即將發生的風險，制定預防措施，減少風險發生率，減輕風險引發問題的危害，并在項目過程中不斷更新和跟進。

BE試驗雖然模式相對單一，但存在各種不確定因素，風險預測難度大。通常的BE試驗風險為：受試者質量差、服藥和采血時間超窗、血樣保存和運輸溫控不達標、受試者脫落率高、試驗藥品管理不規范等。因此要提前做好預防措施，及時跟進，才能盡可能減少風險。

2.8 人員與溝通管理

人員與溝通管理雖不是項目管理的基礎“鐵三角”，但卻是項目管理最關鍵和最難的部分，因為項目能否順利開展，能否如期完成，項目組人員的配合和執行是關鍵。而大多數項目管理者對組員不具備直屬管理權限，因此增加了人員管理和溝通管理的難度。

在項目初期，項目管理者要充分爭取有利于項目開展的關鍵人員，并制定溝通計劃；在項目進行中，要合理分配工作任務，充分發揮各個組員的優勢；同時也要定期與組員進行溝通，及時發現、解決問題。

BE試驗工作量集中，細節問題和不確定因素多，容易導致人員、任務的安排產生沖突，因此項目管理者需要在項目過程中不斷關注人員動態，保證溝通頻率，一般每周或每月召開項目會議，及時了解、處理問題。

2.9 供應商與合同管理

在項目管理中供應商也屬于重要的干系人，主要通過合同的方式進行管理。在合同中要明確目標、期限、費用、驗收標準和責任分工等關鍵事項。醫藥企業通常為甲方，供應商為乙方；醫藥企業經常采用“總價合同”形式，即常說的大包，總費用不變，超額費用由乙方承擔，可將風險轉嫁給乙方。

BE試驗中主要的供應商包括醫院（較特殊）、生物檢測公司、數據管理及統計公司、臨床試驗機構管理組織（site management organization，SMO）、臨床監查或稽查服務公司等。除醫院外，其他關系均為合同研究組織（contract research organization，CRO），由于醫藥企業處于甲方強勢地位，CRO較容易管理。但醫院由于資源緊缺，醫生地位較高，雖為合同乙方，實際處于強勢地位，對醫院的管理難度較大。因此在醫院的管理與溝通中需要把握好分寸，盡量安排經驗豐富或專業知識對等的人員負責，以減少潛在障礙和風險。

2.10 項目收尾

項目收尾是指項目結題，包括成果驗收、成果移交、過程資產存檔、項目組解散、完成收尾等工作內容。若項目中途終止，也要進行項目結題。

BE試驗的收尾主要是指總結報告驗收和關閉中心。若有工作外包給CRO，還需要與CRO進行資料交接和費用結算等收尾工作。在實際中關閉中心往往更復雜，會遇到各種突發問題。由于每個研究中心的要求和流程不同，所以需要提前與研究中心溝通關閉中心流程和注意事項，避免因收尾不當而拖延進度。

3 目前國內BE試驗常見問題及分析

3.1 研究中心資源少

“7.22事件”和“一致性評價”引發了醫藥企業對BE試驗需求量的劇增。同時由于核查，部分Ⅰ期臨床試驗中心被暫停試驗或取消資格。造成了有經驗的BE試驗中心供不應求。另一方面，在政策鼓勵下，新的BE機構也如雨后春筍般出現，但新成立的機構經驗不足。

針對以上特點，我們應根據項目難易程度分類篩選中心。簡單的項目，如預試驗，可委托給新機構。另外，盡量不要把項目委托給新機構作為第一個項目；復雜的項目，如高變異或長半衰期藥物，應盡量委托給已有同類試驗經驗的老機構。篩選中心時，不但要查看硬件設施，更要關注人員配置、項目經驗和標準化操作程序（standard operating procedure，SOP）管理體系等軟因素，以保證試驗順利開展。

3.2 專業人員緊缺

由于政策事件導致專業BE試驗人員嚴重緊缺，不論醫藥企業、CRO還是試驗中心都出現了“人才慌”。

作為項目管理者，一定要提前與管理層溝通，在項目開展前招募到有經驗的專業人員；若外部招募有經驗的人員難度較大，則必須盡快建立培訓體系，從內部或應屆畢業生中培養BE試驗專業人員，解決人員緊缺的問題。

3.3 項目多，時間少

由于政策導向，BE試驗集中爆發，爭相趕在政策的截止日期前完成試驗，因此進度要求非常高。作為醫藥企業，應首先對BE試驗進行立項評估，優化資源分配，設置項目優先順序，有序安排試驗進度，另外，可采用適當加班或安排多項目同時開展的方法，以達到效果。同時應加強風險管理，提前預防限速環節出現問題，避免進度延期。

3.4 成本劇增

由于供求失衡，造成國內BE試驗費用不斷上升，目前一項BE試驗費用已增加數十倍。作為醫藥企業，可以采取兩種方式降低成本：①采用總價合同外包給CRO公司，可以有效控制成本；②多家篩選CRO或試驗中心，選擇性價比最優者合作，盡量簽署長期優惠條款，降低成本。另外，在試驗過程中必須杜絕“鍍金”現象，防止成本不合理增加。

3.5 法規更新快，實際脫節

自從“7.22事件”以來，國家頒布的新法規接踵而至，但實際操作過程中，研究者多忙于試驗，無暇學習和采用新法規的要求，造成了實際與法規的脫節。因此作為醫藥企業，應及時更新和學習法規知識，在試驗過程中加強對研究者的培訓，及時更正錯誤操作習慣，保證BE試驗符合國家法規要求。

4 結語

BE試驗在政策引導下出現了爆發式增長，也因此出現了快速改革，但仍然存在較多問題，因此希望通過項目管理知識提供一些解決問題的思路。目前國內BE試驗在標準化項目管理方面仍然薄弱，因此，也希望不斷加強項目管理知識的普及，使國內BE試驗的管理更加符合國際標準。