良好的制藥企業偏差管理

譚建新 丁力承 付秋雁

摘 要 介紹制藥企業常見的偏差管理缺陷，并分別從制藥企業和藥品監管的角度，分析導致這些缺陷的原因。對如何建立一個良好的制藥企業偏差管理流程進行闡述，包括對偏差報告的要求、偏差的調查程序、根本原因的確定、涉及批產品或物料的處置、偏差質量風險評估、整改措施和預防措施（CAPA）制定、調查結論的確認和批準、CAPA實施的跟蹤及有效性回顧。

關鍵詞 偏差 評估 整改措施和預防措施

中圖分類號：F425 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2018）09-0047-04

Good deviation management in pharmaceutical enterprise

TAN Jianxin， DING Licheng， FU Qiuyan*

（Shanghai Center of Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The common deviation deficiencies in pharmaceutical enterprises were introduced and the causes of these deficiencies were analyzed from the working experience in pharmaceutical industry and the perspective of drug regulation inspector. How to set up a good deviation management process in pharmaceutical enterprises was also described， including the requirement of deviation report， the procedure for deviation investigation， the determination of root cause， the disposal of batch products or materials involved， the assessment of quality risk for the deviation， the formulation of corrective action and preventive action （CAPA）， the confirmation and approval of the investigation findings， the implementation of CAPA track and the review of its effectiveness.

KEy WORDS deviation； evaluation； corrective action and preventive action

隨著藥品生產質量管理規范（good manufacture practice，GMP）2010版的實施，偏差及偏差調查概念逐步被國內制藥企業接受并運用[1]。偏差是指任何所發生的偏離標準（包括質量標準）以及違反各項規程、規定，如生產操作、產品檢驗、設備運行、產品銷售和物資采購等方面，繼而可能影響產品質量的計劃之外的事件。根據發生偏差的現象，可將其分為：①物料與產品管理工作中的偏差，如物料的采購、驗收、儲存保管和領用發放的偏差，包括生產過程中的中間產品、半成品、成品的偏差，檢驗用試劑和留樣等各類物品的管理偏差；②儀器、設備、公用系統使用與操作運行中的偏差，如各部門儀器和設備的使用、操作偏差，空調制水系統的運行偏差，作業環境潔凈度、溫濕度控制偏差等；③產品生產、檢驗中的偏差，如工藝規程、工藝參數、檢驗規程的制定、執行中的偏差，產品質量、收率偏離標準的現象等；④業務工作中的偏差，如工作差錯、失誤以及違反管理制度規定的工作現象。

1 偏差管理是制藥企業質量管理中普遍比較薄弱的環節

雖然2010版藥品GMP自2011年3月1日起已實施，但制藥企業普遍存在偏差管理薄弱的情況，尤其在中小型國內制藥企業中最為突出，通常表現在偏差概念的理解錯誤、偏差調查的理念欠缺、偏差調查程序紊亂和偏差調查技能有限等。

筆者對2016年上海市藥品GMP檢查缺陷項進行了匯總分析，發現在所執行的82家/次GMP認證和GMP跟蹤檢查中，共有22家/次企業被發現存在偏差管理方面的缺陷，占比26.8%，缺陷頻率位于“質量控制與質量保證體系”方面缺陷中第三高。統計還發現這些缺陷基本上來自于中小型國內民營制藥企業或國有制藥企業，說明國內制藥企業質量管理環節中偏差管理重視程度不夠。檢查所發現的典型缺陷項如：偏差調查程序制訂不合理，未對偏差進行記錄并調查，偏差調查與評估不充分，未按偏差處理意見采取措施，采取的預防措施不能有效防止類似偏差再次發生等。

同樣，原國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱“審核查驗中心”）發布的2016年度藥品檢查報告顯示，在藥品注冊生產現場檢查中，未進行必要的偏差調查是主要問題之一，體現在出現重大異常情況后，企業調查不充分，找不到根本原因或企業沒有進行調查、分析并查找原因；在藥品GMP跟蹤檢查中，企業對偏差的管理較薄弱也是檢查所發現的主要問題之一，體現在對發生的偏差不能有效識別并記錄，偏差調查、原因分析和糾正預防措施不到位，對偏差可能對產品質量造成的潛在影響沒有進行充分評估。

審核查驗中心發布的2015年度藥品檢查報告顯示，偏差管理方面的缺陷項也是高頻次出現，針對缺陷項目最多的質量控制與質量保證部分進一步分析，除了質量控制實驗室管理外，最多出現的缺陷就是偏差處理，體現在未開展偏差調查或偏差調查不及時，未能采取有效的措施防止偏差的再發生。審核查驗中心對國外監管機構在中國大陸執行的藥品GMP檢查觀察中，也發現偏差管理方面的缺陷是其發現缺陷的主要內容之一。

2 制藥企業中普遍存在偏差管理方面缺陷的原因

企業對偏差概念的理解和偏差調查的理念存在一定的誤區，認為企業內部報告太多的偏差容易招致藥監部門藥品GMP檢查員的盤問，且一旦未能充分說服藥品GMP檢查員，可能引發一系列的類似產品召回甚至藥品GMP證書被收回、吊銷的風險，所以即使發生了偏差，內部能夠不書面記錄就不進行記錄和調查。

由于對偏差調查技能掌握不夠，存在偏差調查程序制定不合理，偏差調查的組織方式欠妥，所以不能找到導致偏差發生的根本原因或錯誤地判定根本原因[2]。

可能在對偏差的調查不夠系統、缺乏邏輯性、調查內容不全面時，倉促地作出調查結論，導致調查結果對調查結論的支持數據、理由不充分或不合理。

由于調查不全面、調查結論不正確，導致所采取的整改措施和預防措施（CAPA）不恰當，如武斷而頻繁地將整改措施簡單制定為“對操作人員再培訓”，未能防止類似偏差的重復發生。

企業在偏差調查過程中調查不充分，往往又暴露出其偏差調查僅由質量部門單獨承擔，缺乏相關部門和人員的參與。

有一定偏差調查知識和技能基礎的企業，往往在采取CAPA措施時，僅針對所發生的事件本身進行整改和預防，并未對其他相關聯區域或集團其他工廠類似情況采取預防措施。

在調查過程中因為某些調查步驟過于消耗精力、時間，導致調查超出規定或允許的時限，而企業又缺乏相應的說明和理由并評估其影響。

部分企業在偏差調查結束后，并未對采取的CAPA進行系統的跟蹤，也無相應的制度確認所采取的CAPA是否真實有效。

部分企業還經常將偏差當作“擋箭牌”，利用“計劃性偏差”頻繁違反相應的生產、質量管理要求。

很多中小型制藥企業還存在公司文化、質量文化、質量理念不健全的情況，對發生偏差的崗位、人員進行嚴厲的批評教育或克扣薪資，導致一線員工不敢、也不會主動報告工作中發生的偏差甚至隱瞞已發生的偏差。

3 良好的制藥企業偏差管理程序

3.1 基本原則

制藥企業對所發生的偏差進行調查，首先需要有一個科學、合理的偏差調查程序和文件，以指導其偏差調查的開展。

通常，該文件應充分說明其目的是當產品、物料、設備、工藝或相應系統不符合規范要求時，或者出現了與相關文件或法規要求不相一致時，均應進行調查，確認其根本原因并采取必要的CAPA措施。該文件還應明確其適用的范圍，當企業超標準（OOS）或超趨勢范圍（OOT）以及如投訴處理等有其相適宜的控制文件時，應明確其適用的文件。

企業應在此文件中對偏差調查涉及的術語及質量管理中涉及的相應術語進行必要的定義，比如偏差的定義，偏差等級的定義（一般偏差、主要偏差、嚴重偏差），糾正與糾正措施，預防措施，根本原因和計劃性偏差（如需要）等。

文件應定義企業員工、部門管理者和高層管理者的職責，應特別強調企業每一位員工當發現異常或偏差時均應立即向部門管理者或質量部門報告，并明確對企業所有人員進行該文件的培訓和考核的要求。同時，對每一個偏差調查，應在此文件中明確定義質量部門、注冊部門（如有）、偏差調查組長和調查組員的職責，并明確企業負責人、質量負責人、質量受權人和質量保證部門負責人的職責和對偏差調查結論的批準權限。

文件應對偏差的報告要求、調查程序、根本原因的確定、涉及批產品、物料處置、偏差質量風險評估、CAPA制定、調查結論的確認和批準、CAPA實施的跟蹤及有效性回顧進行詳細而科學合理的設定。

3.2 偏差報告

偏差報告應至少包含3個步驟，偏差發現后報告偏差、部門負責人確認報告的偏差是否屬于偏差、質量部門確認并接受所報告的偏差。

3.2.1 報告偏差

應在企業內部倡導良好的企業文化、質量文化，使每一位員工都具備相應的質量理念。確保任何人發現了偏差都能、也必須向其主管或質量部門報告[3]。

需要強調的是，如果發生產品污染或發生的異常情況被認為可能已經污染了產品時，應立即通知企業的質量管理高層，同時立即開展全面的調查以查找污染發生的潛在原因。

針對偏差報告，發現人應最遲在1個工作日內將偏差事件進行報告，詳細描述何時何地發生了什么事情，包括涉及的工序、受影響的產品和/或物料批次及數量和相應的系統或設備名稱與編號等，如果可能，還應包括為什么會發生此事件及事件發生的過程，并記錄所采取的措施。同時提供必要的佐證材料，如文檔或照片（如果有）。

偏差報告人在報告偏差時，應根據固定格式的表格或專門的偏差管理系統，基于偏差發生時的情況初步判定偏差的類別（一般偏差、主要偏差和嚴重偏差）。如已知與其他偏差或事件相關聯，應備注其關聯事件。

需要特別注意，應使用質量部門帶有特定追溯系統的偏差報告格式單，或采用相應的電子系統，如SAP系統的質量管理模塊、Trackwise軟件和Phenix軟件等，以確保每一次的偏差報告均被記錄和能夠追溯。

3.2.2 確認偏差

偏差發生部門應在1個工作日內確認報告的偏差是否屬于偏差、并確認偏差報告內容是否全面、完整，確認后報告至質量部門；如果不屬于偏差，應按企業已建立的其他相應程序進行書面記錄和處理。

3.2.3 接受偏差

質量部門在接獲偏差報告后，應確定報告信息的完整性和關聯性，確認何時何地發生了什么偏差，偏差是如何發生的，涉及的人、產品、批次、物料、設備、工藝和系統等，以及現場所采取的措施是否適當、足夠；并作初始的質量風險評估、判定偏差的等級，給出審核意見。

如果風險評估結果為嚴重，應立即報告質量負責人、質量受權人和企業負責人。如果質量風險一般，由質量部門審核人決定是否需要進行詳細調查，如果不需要詳細調查和/或CAPA，在審核意見中說明理由后關閉偏差。否則，偏差進入調查階段。

3.3 偏差調查

質量部門根據偏差發生的區域和受影響的范圍及性質，選擇具有相應知識背景和調查能力的人員擔任調查組長，指定或由調查組長組織相應調查組員進行偏差調查。調查組必須包括涉及部門的相應人員，以便確定偏差對涉及產品、物料、批次、設備、工藝或系統的影響，確定可能的或最可能的根本原因，確定受影響產品、物料、批次的處置[4]。

調查組長根據需要組織調查組員進行調查、分派調查任務，調查組員在調查時限內完成調查任務并給出調查結果，提供必要的支持性文件、圖片、圖標等調查資料。

調查應基于受影響的范圍，評估偏差對涉及批次、產品、物料、設備、工藝或系統的影響。考慮但不限于類似事件的歷史回顧，包括產品、物料、設備、工藝或系統的回顧，與偏差相關的GMP文件和數據（如批記錄、穩定性和留樣情況）的回顧，必要的額外分析測試和確認（如留樣品的測試和在庫庫存產品的測試），對收集的信息和采取的糾正措施的法規符合性評估，并確定應實施的CAPA。

3.4 根本原因確定

調查應準確、科學地查找發生偏差的深層次原因，不宜簡單地基于表觀現象判定為“人為操作錯誤”，應找出“為什么發生偏差”的所有可能原因，進而確定其根本原因。

進行偏差調查、原因分析時，常需使用一些工具，如“5個為什么”、“魚骨圖”、“工作現場調查”、“頭腦風暴”、“決策樹”和“工藝流程圖”等[5]，排除不能被收集到的信息或數據證實的假設，縮小可能原因的范圍。

基于所有調查結果，調查組長在調查報告中總結調查情況，分析根本原因及其分類（人、機、料、法、環），必要時，應針對判定的根本原因進行驗證確認。根本原因的確定及分類應經過調查組、區域/行業專家和質量部門的一致確認。

3.5 產品處置

調查完成后，質量部門的偏差報告中對涉及批次產品應有明確的處置決定，如報廢、返工或重新加工（如允許）、進行下一步工序生產并放行所生產的產品、進行下一步工序生產但僅供技術研究（不放行于患者使用）等。

3.6 評估最終質量風險

調查完成后，基于收集的所有信息，質量部門作出最終的質量風險評估，并對偏差情況重新定級（一般、主要、嚴重）。質量風險基于3個方面進行評估，一是嚴重性，評估對患者和顧客的安全、對質量系統的影響、與GMP和法規的符合性；二是事件再次發生的頻率；三是可檢測能力。如對產品有潛在或實際的影響，而且產品已經在市場上銷售，應被判定為嚴重偏差；對產品有潛在或實際的影響但沒有產品發送至市場，或對GMP多個系統有潛在或實際的影響，或是對1個GMP系統有多個潛在或實際影響，則被判定為主要偏差；對產品沒有潛在或實際的影響，或對GMP系統有潛在或實際影響，可判定為一般偏差[6]。

3.7 制定CAPA

CAPA應由掌握適當知識和經驗的人員在質量部門的支持下制定，通常由調查組長來制定。應針對性地根據甄別的根本原因，科學合理地制定CAPA，以預防所報告偏差的再次發生。同時，應注意所制定的CAPA不會給產品、工藝或流程引入新的質量風險。

制定的CAPA應明確到具體的執行人和執行期限，并得到質量部門批準和執行人的確認，以保證CAPA執行的準確[7]。

3.8 偏差關閉

綜合所有調查信息，偏差調查組長作出最終的調查總結后，質量部門審核人應詳細說明對產品的影響及處置情況，并給出調查結論，調查組長和質量部門審核人共同簽署調查報告、關閉偏差調查。

當涉及重大偏差調查時，企業應要求特殊批準人（如質量負責人、質量受權人和企業負責人）批準調查報告。

通常，偏差管理程序文件應規定偏差的調查期限及在期限內不能完成調查的處置程序，如簽署偏差調查中期報告及偏差調查延期程序等。

3.9 跟蹤CAPA實施

企業質量部門應建立CAPA實施的跟蹤制度，確保相應的CAPA按時完成。如果不能按時完成，應有相應的制度指導CAPA的延期程序或CAPA的修正。

對于重大和嚴重質量風險的偏差，要求回顧CAPA的有效性，以檢查CAPA執行后的有效性，防止事件的再次發生。

3.10 偏差與產品放行

需要特別指出的是，在偏差未關閉之前，不得放行偏差涉及批次的成品至市場銷售[8]。

4 結語

生產質量管理良好的制藥企業，每年報告的偏差往往不在少數，其中也不乏嚴重偏差，但是企業質量部門能定期、不定期地對相應的偏差組織調查，對涉及CAPA的實施進行跟蹤。企業也正是通過對這些發生的偏差進行徹底的調查，找出偏差的根本原因并采取相應的措施，排除了產品、工藝和流程等方面的隱患，保證了持續穩定地生產出高質量的藥品。制藥企業應大膽而誠實地面對偏差、對發生的偏差組織精干力量進行徹底的調查，正確地做事，做正確的事，徹底解決產品、工藝或流程中可能存在的問題，也肯定會在完善的偏差調查中受益匪淺。

參考文獻

[1] 季軍， 楊少偉. 偏差調查和變更控制在質量體系中的重要作用[J]. 醫藥工程設計， 2008， 29（4）： 41-44.

[2] 董玲. 制藥企業偏差調查管理SOP的建立與應用[J]. 生物技術世界， 2016（5）： 215， 217.

[3] 王剛. 淺談藥品生產企業實施偏差調查的意義及方法[J].機電信息， 2015， 10（29）： 12-13， 43.

[4] 厲潔， 黃浩. 藥品生產的偏差調查與分析[J]. 內蒙古中醫藥， 2012， 31（6）： 66-68.

[5] 譚宏宇， 單華峰， 李天翥， 等. FTA法與FMECA法在藥品質量偏差調查中的應用[J]. 中國藥房， 2016， 27（31）： 4325-4328.

[6] 張軍海， 魯敬肖， 程智惠. 偏差調查質量的評估[J]. 科技風， 2011， 22（10）： 221.

[7] 于慶華， 張璇. 藥品生產的偏差處理[J]. 上海醫藥， 2016， 37（11）： 74-77.

[8] 殷興勝， 嚴春玲. 論質量管理體系運行的有效性[J]. 上海醫藥， 2015， 36（11）： 57-60.