依維莫司和氟維司群在內分泌耐藥晚期乳腺癌中的療效對比

鄧穎斐 薛聰 安欣 楊帷 史艷俠 曹燁

中山大學腫瘤防治中心（廣州510030）

6%～10%的乳腺癌患者為初診晚期，20%～50%的早期乳腺癌患者最終發展為轉移性乳腺癌，其5年生存率約為26%，對于提高晚期乳腺癌療效的需求十分迫切［1］。對于激素受體陽性的晚期乳腺癌，指南推薦內分泌治療優先原則。遺憾的是，大部分患者難以避免內分泌治療耐藥，所以對于提高內分泌耐藥患者治療敏感性或逆轉內分泌耐藥非常重要。

內分泌耐藥的機制包括mTOR通路的過度活化和雌激素受體（estrogen receptor alpha 1，ESR1）突變。依維莫司是靶向mTOR通路的抑制劑，TAMRAD、BOLERO-2和GINECO等前瞻性臨床研究結果均示對于非甾體類芳香化酶抑制劑（nonsteroidal aromatase inhibitors，NSAI）治療進展的患者，聯合依維莫司較單藥內分泌治療可顯著提高無進展生存時間（progression-free survival，PFS）［2］。在既往接受過NSAI治療的雌激素受體陽性晚期乳腺癌中，雌激素受體的突變率高達20%～50%，而在早期乳腺癌中ESR1突變約為1%，說明ESR1突變可能是獲得性內分泌耐藥的機制之一［3］。氟維司群和他莫昔芬相比，沒有部分激動作用及其和雌激素受體結合的能力顯著強于他莫昔芬，更重要的是它是目前唯一可以降解雌激素受體的內分泌藥物。在SoFEA的亞組分析中，對于ESR1突變者，氟維司群的療效優于依西美坦治療。綜上所述，依維莫司和氟維司群都具有逆轉內分泌耐藥的潛能［4］。

對于晚期雌激素受體陽性乳腺癌，氟維司群和依維莫司聯合內分泌治療均是標準治療。兩者均具有逆轉內分泌耐藥的潛能，目前缺乏在內分泌耐藥患者中兩者的療效對比。本研究通過回顧性比較這兩種藥物在內分泌耐藥晚期乳腺癌患者中的療效，分析患者的臨床病理特征對療效的影響，篩選出對治療反應有差異的人群，為這類患者的內分泌藥物選擇提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象本回顧性研究納入2014年1月至2017年2月在中山大學腫瘤防治中心接受依維莫司聯合內分泌或氟維司群治療的93例絕經后內分泌治療進展的激素受體陽性晚期乳腺癌患者。入選標準主要為既往接受過內分泌治療雌激素受體或孕激素受體≥1%的晚期乳腺癌。主要排除標準為有內臟危象需要接受化療以快速控制病情，腦轉移或入組前使用過依維莫司或氟維司群。末次隨訪時間為2017年3月。按研究用藥將患者分為氟維司群組和依維莫司組。其中氟維司群組納入52例患者（500 mg，im，Q28d），依維莫司組納入41例患者（10 mg；po）。依維莫司組均聯合內分泌藥物，其中31例患者聯合依西美坦，4例患者聯合阿那曲唑，5例患者聯合來曲唑，1例患者聯合托瑞米芬。在93例患者中有4例因HER-2陽性同時接受了抗HER-2的靶向治療，其中1例在氟維司群組，3例在依維莫司聯合組。納入的患者既往均接受過內分泌治療，其中芳香化酶抑制劑治療進展的有82例，其中44例在氟維司群組，38例在依維莫司組。通過χ2檢驗比較兩個治療組患者臨床病理參數是否均衡，其中耐藥定義為：輔助內分泌治療2年內或者晚期一線內分泌治療6個月內進展者。敏感定義為：輔助內分泌治療2年后或者結束輔助內分泌治療12個月后進展或者晚期一線內分泌治療6個月后進展。氟維司群組和依維莫司組患者的基線比較見表1。

表1 氟維司群組和依維莫司組患者的基線比較Tab.1 Comparison of baseline data between dimensional group and our fluoride everolimus group 例

1.2 研究終點主要通過無進展生存時間及臨床獲益率兩個指標對兩治療組進行比較。疾病無進展生存時間定義為由隨機至第1次發生疾病進展或任何原因死亡的時間。臨床獲益率定義為隨機至疾病達到完全緩解、部分緩解或穩定的時間≥24周。療效評價根據RECIST 4.0標準評估。毒副反應主要來自醫學文書記載。

1.3 統計學方法本研究采用SPSS 2.0軟件處理。通過χ2檢驗比較兩個治療組患者臨床病理參數是否均衡。Kaplan-Meier分析比較兩個治療組的中位無進展生存時間。通過Kaplan-Meier對臨床病理因素進行單因素分析，Cox比例風險回歸模型行多因素分析。

2 結果

2.1 主要研究結果在研究截止日期（2017年3月31日），36例患者仍接受研究藥物的治療，其中27例在氟維司群組，9例在依維莫司組。29%（n=15）氟維司群組和56%（n=23）在依維莫司組的患者在研究截止之前出現疾病進展。中位無進展生存時間見圖1。在氟維司群組中位無進展生存時間為13.4個月，在依維莫司聯合治療組為12.2個月，差異無統計學意義。臨床獲益率在氟維司群和依維莫司聯合治療組分別為46.15%和31.71%，差異無統計學意義（P=0.16）。

圖1 氟維司群對比依維莫司聯合內分泌治療Fig.1 Fulvestrant compared everolimus combined with endocrine therapy

2.2 亞組分析結果通過Kaplan-Meier對臨床病理因素進行單因素分析得到對預后有影響的因素：（1）內分泌治療敏感的患者預后較好（P=0.005）；（2）治療線數 ≤ 2線的患者預后較好（P=0.05）；（3）僅骨轉移的患者較有內臟轉移的患者預后好（P=0.03）；（4）無肝轉移的患者預后好（P=0.02）。Cox復發風險回歸模型多因素分析，最后確定2個對預后有影響的因素。（1）治療線數≤2線的患者預后較好（P=0.03，HR=1.86，95%CI1.05～3.32）；（2）內分泌敏感者較耐藥者預后好（P=0.01，HR=0.44，95%CI0.22～0.86）。再對兩個因素進行分層分析，通過生存曲線的比較發現治療線數≤2線的患者和內分泌耐藥的患者從氟維司群中獲益較多，但均無統計差異（P=0.3和P=0.3），見圖2。

2.3 不良反應在毒副反應方面，氟維司群組有5例患者出現注射部位反應，3例患者出現潮熱。依維莫司聯合內分泌治療組發生4例肺炎，11例口腔潰瘍，2例藥物性肝損害，1例貧血。在11例口腔潰瘍患者中，1例患者因此降低劑量為5 mg，1例因此而停藥。

3 討論

圖2 內分泌耐藥及治療線數亞組分析Fig.2 Endocrine resistance and subgroup analysis of the number of treatment lines

氟維司群和依維莫司是姑息內分泌治療的重要藥物，指南已推薦氟維司群用于一線治療，依維莫司聯合內分泌治療，推薦用于NSAI治療進展后的患者，但目前仍缺乏針對中國患者的數據。本研究通過回顧性分析現實世界中氟維司群和依維莫司聯合內分泌藥物的療效和不良反應，為中國晚期乳腺癌患者內分泌藥物的選擇提供參考數據。

目前推薦的聯合內分泌的靶向治療藥物主要包括依維莫司和CDK4/6抑制劑，PALOMA-3臨床研究結果示聯合CDK4/6抑制劑較氟維司群單藥可提高晚期內分泌治療進展患者的PFS（4.6個月vs.9.5個月），但由于CDK4/6抑制劑在我國仍未獲批，目前在我國氟維司群的主要用法仍為單藥治療［5］。在FINDER2臨床研究中對于內分泌治療敏感的晚期乳腺癌患者，氟維司群治療的PFS為6個月。而在FALCON臨床研究中對于既往未接受過內分泌治療的乳腺癌患者，氟維司群一線治療PFS為16.6個月，較阿那曲唑組提高2.8個月。通過前瞻性臨床研究的分析可知，對于晚期乳腺癌，越早使用氟維司群療效越佳［6］。本研究中，氟維司群組的PFS為13.4個月，與FINDER2臨床研究中的結果較接近，可能原因主要為本研究中在一線或者二線使用氟維司群者占46%組腫瘤負荷較小。BOLERO-2臨床研究示對于NSAI治療進展的晚期乳腺癌患者，依維莫司聯合芳香化酶抑制劑可將PFS由4.1個月提高至10.6個月［7］。在本研究中，依維莫司聯合治療組的PFS為12.2個月。在BOLERO-2臨床研究中，有56%的患者為有內臟轉移，而本研究中肝肺內臟轉移者約占27%，這可能是本研究中PFS較長的主要原因。

在本研究中，對于晚期內分泌治療進展的患者，氟維司群組和依維莫司組治療的獲益并無統計學差異，亞組分析結果示一線或二線及內分泌耐藥的患者氟維司群可能優于依維莫司聯合治療，但差異無統計學意義，這可能和樣本量較小有關。在本研究中，依維莫司相關不良反應主要為口腔炎，其發生率高達26%，肺炎發生率約為10%，既往文獻報道依維莫司相關的不良反應主要為口腔炎，發生率高達60%，其中3級以上者約11%，局限性肺炎發生率約為3%［8］。本研究所示的主要不良反應和既往文獻報道相吻合，因為樣本量較小的緣故，導致其發生比例較高。和依維莫司組相比，氟維司群相關的不良反應較小，主要表現為注射部位疼痛，但其持續時間短，對生活無影響，總體而言，氟維司群組患者的治療相關的不良反應較依維莫司組少且輕。

目前尚缺乏指導治療的標記物，ESR1突變可能是NSAI治療后獲得性耐藥的機制之一，BOLERO-2研究中ESR1的突變率為29%，對于無ESR1突變者，PFS為8.48個月，而有ESR1突變者則為5.42個月［9］。這結果提示ESR1突變是預后不良的因素，同時也說明依維莫司對ESR1突變者療效不如野生型。臨床前研究表明，在ESR1突變的內分泌耐藥細胞株氟維司群仍有效，氟維司群在ESR1野生型和突變型患者PFS并無差異（4.4個月vs.5.4個月）［10］。目前此突變類型與藥物療效的相關性尚未明確，通過檢測ERS1狀態指導治療可能是未來研究的方向之一，氟維司群對ESR1突變者療效和野生型相似，而依維莫司對ESR1突變型療效較差，這提示氟維司群具有對ESR1突變者療效較依維莫司佳的潛能。本研究結果示氟維司群對內分泌耐藥的患者療效更佳，可能和耐藥后患者發生ESR1突變有關，但這需要進一步研究。

總而言之，對于內分泌治療進展的晚期乳腺癌，依維莫司聯合內分泌治療的療效不優于氟維司群。權衡臨床獲益和生存質量，在相同療效下，對于內分泌治療進展的晚期乳腺癌，可以傾向性選擇氟維司群，特別是對于治療線數≤2線或內分泌耐藥的患者。

［1］CARDOSO F，COSTA A，SENKUS E，et al.3rd ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer（ABC 3）［J］.Ann Oncol，2017，28（12）：3111.

［2］JOHNSTON S R.Enhancing Endocrine Therapy for hormone receptor-positive advanced breast cancer：Cotargeting signaling pathways［J］.J Natl Cancer Inst，2015，107（10）.doi：10.1093/jnci/djv212.

［3］WANG P，BAHREINI A，GYANCHANDANI R，et al.Sensitive detection of mono-and polyclonal ESR1 mutations in primary tumors，metastatic lesions，and cell-free DNA of breast cancer patients［J］.Clin Cancer Res，2016，22（5）：1130-1137.

［4］FRIBBENS C，O'LEARY B，KILBURN L，et al.Plasma ESR1 Mutations and the Treatment of Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer［J］.J Clin Oncol，2016，34（25）：2961-2968.

［5］CRISTOFANILLI M，TURNER N C，BONDARENKO I，et al.Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive，HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy（PALOMA-3）：final analysis of the multicentre，doubleblind，phase 3 randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol ，2016，17（4）：425-439.

［6］REINERT T，BARRIOS C H.Overall survival and progressionfree survival with endocrine therapy for hormone receptor-positive，HER2-negative advanced breast cancer：review［J］.Ther Adv Med Oncol，2017，9（11）：693-709.

［7］PICCART M，HORTOBAGYI G N，CAMPONE M，et al.Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive，human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer：overall survival results from BOLERO-2dagger［J］.Ann Oncol，2014，25（12）：2357-2362.

［8］CAZZANIGA M E，AIROLDI M，ARCANGELI V，et al.Efficacy and safety of Everolimus and Exemestane in hormone-receptor positive（HR+）human-epidermal-growth-factor negative（HER2-）advanced breast cancer patients：New insights beyond clinical trials.The EVA study［J］.Breast，2017，35：115-121.

［9］CHANDARLAPATY S，CHEN D，HE W，et al.Prevalence of ESR1 mutations in cell-free DNA and outcomes in metastatic breast cancer：A secondary analysis of the BOLERO-2 clinical trial［J］.JAMA Oncol，2016，2（10）：1310-1315.

［10］SPOERKE J M，GENDREAU S，WALTER K，et al.Heterogeneity and clinical significance of ESR1 mutations in ER-positive metastatic breast cancer patients receiving fulvestrant［J］.Nat Commun，2016，7：11579.