乳腺實性乳頭狀癌臨床病理特征及預后分析

陳文靜 張江宇 陳中揚 吳坤河 郜紅藝 林慧娟 王健

廣東省婦幼保健院，廣州醫科大學附屬廣東省婦兒醫院 1病理科，2乳腺科（廣州 510010）

乳腺實性乳頭狀癌（solid papillary carcinoma，SPC）是一種少見的、惡性程度較低的腫瘤［1］。2012年最新版WHO乳腺腫瘤分類［2］首次將其歸入一種新的特殊亞型，分為原位SPC和SPC伴浸潤兩個級別。由于腫瘤少見，臨床病理診斷易誤診，影響治療。既往雖有少量文獻報道，但臨床資料（如影像學、乳管鏡檢查）信息少，未能全方位展示腫瘤特點，本文收集23例SPC較詳細臨床病理資料，對其臨床病理特征、鑒別診斷及預后進行探討，旨在提高對SPC的認識，減少漏診和誤診。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2013年3月至2017年11月廣東省婦幼保健院病理科988例乳腺癌，按《WHO乳腺腫瘤分類》［2］，找到SPC共23例。收集患者相關的臨床資料，包括年齡、腫瘤大小及部位、分化程度等。部分病例術前行超聲、鉬靶或乳管鏡檢查。對研究對象定期隨訪。

1.2 方法

1.2.1 影像學檢查乳腺X線檢查評估腫物的位置、密度、形態、邊緣、鈣化有無及鈣化形態、周圍結構等。乳腺超聲檢查評估腫物的回聲、形態、邊界、大小、內部血流情況及周圍腺體結構受累情況。兩者均使用乳腺影像報告數據系統（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）［3］評估及分級，4級以上視為陽性。

1.2.2 病理學檢查標本均經10%中性福爾馬林固定、石蠟包埋、常規切片、HE染色。免疫組化染色抗體包括雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）、p63、CK5/6、嗜鉻素A（CgA）、突觸素（Syn）和Ki-67均購自福州邁新公司。采用Ventana Ultra View兩步法進行免疫組化染色。ER、PR、p63和Ki67陽性標準為胞核著棕黃色顆粒。CK5/6、CgA、Syn胞質棕黃色顆粒為陽性。HER-2的判定參照《乳腺癌HER-2檢測指南》［4］。乳腺癌的臨床分子分型按照《乳腺癌HER2檢測指南（2014版）》［5］。

1.3 統計學方法應用SPSS 17.0軟件進行統計學處理，采用兩獨立樣本t檢驗和Fisher確切概率。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征23例實性乳頭狀癌患者均為女性，最小年齡32歲，最大74歲，平均（57.57±11.98）歲，左側14例，右側9例。腫瘤平均直徑為（1.69±1.19）cm。首發癥狀以乳頭溢液16例，乳腺腫塊7例。7例行乳管鏡檢查，6例考慮導管內乳頭狀瘤，1例考慮導管內癌。部分病例行影像學檢查。見表1。

表1 部分SPC影像學診斷結果Tab.1 Partial imaging diagnosis results of SPC例

2.2 病理形態特點23例SPC中，15例為原位SPC，8例為SPC伴浸潤。4例術前粗針穿刺活檢，1例術前診斷為導管上皮不典型增生，原位癌待排，術后診斷為原位SPC。3例術前診斷為黏液癌，術后診斷為SPC伴浸潤。大體腫瘤邊界較清晰，直徑0.3～5 cm，切面灰白、實性，質地較硬。SPC腫瘤在低倍鏡下為終末導管小葉單位的膨脹性生長，看似實性結構（圖1A）。高倍鏡下，腫瘤細胞排列呈實性，細胞中可見到纖細纖維血管軸心（圖1B）；腫瘤細胞呈卵圓形、上皮樣，細胞異型性不明顯或輕度異型，部分可見漿細胞樣細胞；大部分可見到灶性以上黏液成分（圖1C）。11例原位SPC顯示腫瘤內纖維血管軸心和導管周圍存在部分或完整的肌上皮（圖1D、1E），4例周邊肌上皮消失，但邊緣光滑，未見周圍間質有纖維增生或淋巴細胞聚集反應。8例SPC伴浸潤，顯示部分區域細胞巢周圍肌上皮消失，邊緣呈不規則浸潤性生長，有炎癥和促纖維間質反應。免疫組化ER、PR均表達陽性，HER-2均陰性；CgA陽性率60.87%（14/23）（圖1F），Syn陽性率86.96%（20/23）。8例SPC伴浸潤中，Luminal A型5例，Luminal B型3例。

2.3 原位SPC和SPC伴浸潤臨床病理情況比較原位SPC組和SPC伴浸潤組比較，在平均年齡、平均直徑、神經內分泌標志物及增殖標志物Ki67上差異無統計學意義（P＞0.05），而在肌上皮標志物P63和CK5/6上差異有統計學意義（P=0.001、P=0.019）。原位SPC患者均行保乳術及前哨淋巴結活檢，前哨淋巴結共32枚，未見轉移。SPC伴浸潤患者行乳腺癌改良根治術及前哨淋巴結活檢，前哨淋巴結共19枚，1枚轉移。原位SPC組和SPC伴浸潤組淋巴結轉移比較差異無統計學意義（P=0.373）。見表2。隨訪1～56個月，平均（23.5±9.6）個月，2例SPC伴浸潤失訪，余21例未見復發。

3 討論

既往SPC被診斷為導管內癌伴神經內分泌分化，直到最新版《WHO乳腺腫瘤分類》［2］明確將SPC定義為一個獨立類型。本組SPC平均年齡57.57歲，浸潤性SPC腫瘤平均直徑1.69 cm，提示SPC是老年發病、體積較小的惡性腫瘤。

臨床表現主要為乳頭溢液和乳腺腫塊，影像學上超聲和鉬靶陽性率分別只有60%和61.53%，乳管鏡85.71%（6/7）診斷為導管內乳頭狀瘤，易誤診為良性病變，可能由于腫瘤體積小，邊界較規整有關。組織學低倍鏡下顯示邊緣清晰的球莖樣生長，實性腫瘤結構［6］，其內可見纖細纖維血管軸心，腫瘤細胞排列密集［7］。細胞核輕度異型，核分裂罕見［8］。部分病例（19/23）可見到細胞外黏液。神經內分泌標志物CgA陽性率60.87%（14/23），Syn陽性率86.96%（20/23），較既往報道50%稍高［1］，存在由于腫瘤神經內分泌物不表達而診斷為非特殊類型乳腺癌的可能。

圖1 SPC病理學特點Fig.1 Pathological characteristics of SPC

表2 原位SPC和SPC伴浸潤臨床病理情況Tab.2 Clinicopathological features of solid papillary carcinoma in situ and solid papillary carcinoma with infiltration 例

診斷SPC是否伴浸潤時易出現困惑，主要根據生長模式，肌上皮對SPC的診斷有一定的幫助［9］。如果肌上皮存在，一般認為是在SPC原位癌階段，但如果肌上皮標記缺失，也不能認為一定是腫瘤發生膨脹性浸潤。部分文獻報道認為肌上皮缺失是浸潤主要依據，但原位SPC癌巢的大小與肌上皮有一定關系，巢團直徑＜2 mm，大部分肌上皮仍存在，但癌巢較大時，周圍肌上皮較易缺失［10］。因此，筆者認為應該根據腫瘤邊緣是否規則來判定浸潤，如果腫瘤細胞輪廓不規則，呈鋸齒狀，周圍促纖維增生或炎細胞浸潤，提示浸潤。因此，根據腫瘤境界與肌上皮的存在與否可以見下列3種類型：（1）腫瘤邊界清楚，有肌上皮；（2）腫瘤邊界清楚，但無肌上皮；（3）腫瘤邊界不清，無肌上皮。筆者認為，前兩者是原位癌階段，后者為浸潤階段。

原位的SPC纖維血管軸心纖細，有時可不明顯，組織學上應與實性導管內癌相鑒別。本研究中有1例原位SPC術前穿刺亦被診斷為不典型增生，原位癌待排，兩者確實需要鑒別。實性型導管內癌腫瘤細胞生長活躍，常伴壞死，很少見到黏液滲出及漿細胞樣細胞，實性區未見纖維血管軸心。富含黏液的SPC易與黏液癌混淆，豐富的細胞外黏液充溢于腫瘤細胞之間，使SPC中纖細的纖維血管軸心更不易辨認，形態上與黏液癌相似，尤其是B型黏液癌，亦表達神經內分泌標志物，因此兩者鑒別有時是有困難的，尤其是在穿刺活檢等小標本中。本研究中浸潤SPC術前有3例進行穿刺活檢，均診斷為黏液癌，鑒別重點在于需仔細尋找SPC實性區域中纖細的血管軸心，加以鑒別。SPC還需與導管內乳頭狀瘤伴非典型增生或原位癌及導管內乳頭狀癌鑒別。后兩者雖然可以見到纖維脈管軸心，但乳頭軸心通常較為寬大、明顯，且一般不呈實性結構。

由于實性乳頭狀癌報道數量較少，目前尚未找到靶點藥物進行治療［11-12］。有學者認為，與伴有神經內分泌分化的導管內癌相比，原位SPC證實無病生存期更長。本組數據顯示，SPC無論是原位還是浸潤，均表達ER、PR，不表達HER-2和CK5/6，低表達Ki67。本組SPC伴浸潤luminal A型5例，luminal B型3例，淋巴結轉移僅1例，隨訪未見腫瘤復發和死亡，提示SPC的預后較好。患者隨訪時間不算長，可能需要更長時間驗證。

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