含多西環素、阿莫西林克拉維酸鉀四聯補救方案治療幽門螺桿菌初次根除失敗的臨床研究

劉瀏 黃鶴 賈柳萍 諶黃威 梁曉燕 倫偉健 羅夏朋

南方醫科大學附屬南海醫院消化內科（廣東佛山528200）

第五次全國幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染處理共識報告推薦根除Hp的標準方案為質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）聯合鉍劑及兩種抗生素，但仍有一定的根除失敗率［1］?？股啬退幒突颊咭缽男圆钍荋p根除失敗的主要原因［2］。補救方案的選擇需根據當地的Hp抗菌藥物耐藥率和個人藥物使用史權衡療效、藥物費用、不良反應和可獲得性，但目前可選擇的抗生素并不多。多西環素是一種半合成四環素，抗菌譜和四環素相似，但抗菌活性明顯增強［3］。克拉維酸對廣譜β內酰胺酶有著較強的抑制作用，與阿莫西林結合后可明顯提高其抗菌活性［4］。因此，這二種抗生素理論上可成為根除Hp的理想選擇，尤其對于復治患者。本研究擬探討含多西環素和阿莫西林克拉維酸鉀四聯方案治療Hp初次根除失敗的有效性、安全性、依從性和成本-效益比，從而尋找理想的補救根除方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2015年8月至2017年7月在南方醫科大學附屬南海醫院因上消化道癥狀行胃鏡檢查為消化性潰瘍、慢性非萎縮性胃炎并糜爛及慢性萎縮性胃炎Hp陽性而既往未曾根除者，予含鉍四聯方案包括標準劑量PPI（2次/d）+膠體酒石酸鉍（220 mg，2次/d）+ 阿莫西林（1 000 mg，2次/d）/克拉霉素（500 mg，2次/d）/甲硝唑（400 mg，3次/d）×14 d，療程結束4周后復查13C-尿素呼氣試驗（UBT）結果仍為陽性者納入本研究。排除標準：（1）對研究藥物過敏；（2）活動性上消化道出血；（3）近4周內使用抑酸劑、鉍劑及相關抗生素；（4）心、肝腎功能異常；（5）有惡性腫瘤或胃切除史；（6）兒童、孕婦和哺乳期婦女。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有入選者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 治療藥物雷貝拉唑（10 mg/粒，12.3元/粒，衛材中國藥業），膠體酒石酸鉍（55 mg/粒，1.6元/粒，汕頭盈信藥業），多西環素（100 mg/粒，0.3元/粒，上海信誼制藥），阿莫西林克拉維酸鉀（228.5 mg/粒，1.2元/粒，魯南貝特制藥），阿莫西林（250 mg/粒，0.3元/粒，湖南科倫制藥），克拉霉素（500 mg/粒，5.2元/粒，江蘇恒瑞醫藥），左氧氟沙星（200 mg/粒，1.1元/粒，?？谄媪χ扑帲?。

1.2.2 治療方案運用數字表法隨機分為A組、B組與對照組。A組予雷貝拉唑10 mg+膠體酒石酸鉍220 mg+多西環素100 mg+阿莫西林克拉維酸鉀914 mg，2次/d× 14 d，B組予雷貝拉唑10 mg+膠體酒石酸鉍220 mg+多西環素100 mg+阿莫西林克拉維酸鉀914 mg，2次/d×10 d，對照組予雷貝拉唑10 mg+膠體酒石酸鉍220 mg+左氧氟沙星200 mg+阿莫西林1 000 mg，2次/d×14 d。早、晚餐前30 min服用雷貝拉唑及膠體酒石酸鉍，早、晚餐后即服用抗生素。

1.2.3 Hp根除療效評價所有患者在治療結束4周及停用PPI至少2周后復查13C-UBT，陰性為根除成功，陽性為失敗，分別采用按意向治療（intention to treat analysis，ITT）和符合方案（per-protocol，PP）分析評價Hp根除率。

1.2.4 藥物不良反應和依從性分析補救治療結束時和結束后4周隨訪，了解患者有無納差、口腔異味、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、皮疹等不良反應。依從性通過患者（實際服用藥品劑量/應服用藥品劑量）×100%計算，“≥80%”提示依從性好，“＜80%”提示依從性差，后者不計入PP分析［5］。

1.2.5 成本-效益分析采用成本-效益分析（costeffectiveness analysis，CEA）評價，C/E=Hp根除方案1個療程的總費用/Hp根除率，C/E比值越小，代表單位效果所需的成本越低，說明該方案實施就越有益。

1.3 統計學方法使用SPSS 17.0軟件分析數據，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，組間比較采用方差分析，所有計量資料均用均數±標準差（±s）表示，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況共有512例Hp陽性患者納入最初研究，26例初治過程失訪，486例經標準含鉍四聯方案初治后復查13C-UBT，其中345例轉陰，141例仍為陽性，5例陽性者補救治療前失訪，最終納入的136例患者隨機分為A組（46例）、B組（45例）和對照組（45例）。3組患者的年齡、性別、疾病構成比等一般資料均無明顯差異，見表1。

表1 3組患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general data in the three groups例

2.2 Hp根除率比較總計130例患者完成補救治療（A組43例、B組 44例、對照組43例），6例患者出現不良反應難以耐受或失訪退出研究（A組3例，B組1例，對照組2例）。3組患者Hp根除率ITT和PP分析見表2。

2.3 不良反應和依從性比較各組患者服藥后均出現一定程度的不良反應包括納差、口腔異味、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、頭暈等，絕大多數可忍受，停藥后迅速消失，A組和對照組各有1例患者出現嚴重嘔吐及皮疹不能耐受而退出研究，3組患者的依從性均大于80%（表3）。

表2 3組患者根除療效比較Tab.2 Comparison of eradication efficacy in the three groups%（例）

表3 3組患者不良反應發生率和依從性比較Tab.3 Comparison of adverse reactions and compliance in the three groups 例（%）

2.4 成本-效益分析比較3組中B組方案的C/E值明顯低于A組和對照組。見表4。

表4 3組成本-效益分析比較Tab.4 Comparison of cost effectiveness analysis in the three groups

3 討論

目前在我國Hp對阿莫西林、四環素和呋喃唑酮的耐藥率仍很低，應用這些抗菌藥物根除Hp尚不需要顧慮是否耐藥，且這些藥物應用后不易產生耐藥，因此治療失敗后仍可應用［1］。但四環素和呋喃唑酮通常在臨床較難獲得，不良反應相對較多［1］，且四環素需服藥3～4次/d，患者的耐受性和依從性難免下降，從而限制了其廣泛應用［2］。

多西環素是一種半合成四環素，抗菌譜和四環素相似，但抗菌活性增加了4～8倍，且應用方便（1-2次/d），毒副作用?。?］，潛在增加患者的耐受性和依從性。體外藥敏試驗顯示Hp對其耐藥率低提示多西環素理論上可能成為根除Hp的理想藥物［6］，但目前臨床研究結果卻存在一定爭議。TAGHAVI等［7］應用多西環素、阿莫西林克拉維酸三聯方案與阿莫西林、克拉霉素標準三聯方案根除Hp初治患者的成功率均不理想（68%vs.70%）。而BASU等［2］應用含多西環素、左氧氟沙星及甲硝唑四聯方案對Hp初治患者的根除率為88.9%，明顯高于標準三聯組的73.3%，但該方案包含了3種抗生素。PAOLUZI等［8］聯合多西環素、左氧氟沙星、埃索美拉唑作為三線方案根除Hp的成功率低于50%，但該方案療程僅為1周。而CAMMAROTA等［9］在藥敏試驗指導下應用多西環素、阿莫西林四聯1周三線方案治療Hp的根除率高達92%。NIV［10］薈萃分析含多西環素方案根除Hp的臨床研究認為，多西環素能有效根除Hp，尤其對于復治患者，含多西環素三聯、四聯及大劑量治療方案均應考慮使用。

阿莫西林抗Hp作用強，不易產生耐藥，不良反應發生率低，是不過敏者根除Hp的首選抗菌藥物［1］?？死S酸通過阻斷β-內酰胺酶防止阿莫西林被水解，與其結合后能有效彌補耐藥的發生，具有更好的抗菌活性［4］。OJETTI等［11］研究發現含阿莫西林/克拉維酸三聯方案Hp的根除率明顯高于阿莫西林標準三聯方案（86.6%vs.66%），且不良反應并未增加。CHEN等［12］的研究也支持阿莫西林克拉維酸代替阿莫西林用于Hp初治的根除。

目前，國內外應用含多西環素或阿莫西林克拉維酸根除Hp的研究較少，且多用于初治患者［7］，聯合這二種藥物作為Hp復治或三線方案的報道更為少見。本研究為評價含多西環素、阿莫西林克拉維酸鉀四聯補救方案根除Hp的療效，基于最新共識推薦［1］和本地區Hp抗菌藥物耐藥率［13］等因素選擇含阿莫西林、左氧氟沙星四聯方案作為對照組。結果顯示，14 d組ITT和PP分析根除率分別為71.74%、76.74%，雖未達到理想的80%以上，但考慮復治患者根除更為困難［14］，且明顯高于對照組的51.11%、53.49%（P＜0.05）；而10 d組ITT和PP分析根除率分別為71.11%、72.72%，與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示多西環素、阿莫西林克拉維酸鉀四聯14 d方案優于阿莫西林、左氧氟沙星四聯方案。然而，3組中10 d組成本-效益比最低，依從性最高，其根除率只是略低于14 d組，但與對照組比較無統計學意義，分析可能與樣本量相對不足有關，下一步本研究組擬開展多中心研究，擴大樣本量，以期得出更有說服力的結論。李兆滔等［13］分離52例廣東佛山地區Hp菌株行體外藥敏試驗發現左氧氟沙星的耐藥率為0%，但本研究對照組的根除率并不高，分析可能與Hp對喹諾酮耐藥率不斷上升的大趨勢有關［1，15］。本研究3組患者均出現一定程度的不良反應如納差、口腔異味等，但絕大多數均可忍受，停藥后迅速消失，各組間不良反應發生率無明顯差異，且依從性均大于80%。因此，總體安全性、耐受性和依從性良好。

總之，含多西環素、阿莫西林克拉維酸鉀四聯14 d補救治療方案療效肯定，安全性和依從性良好，值得臨床推廣應用。但本研究也存在單中心樣本量有限、方法沒有做到雙盲等不足，下一步仍需設計更為嚴密的多中心、隨機對照試驗予證實。

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