妊娠晚期母體血清中性粒/淋巴細胞比值與早產發生風險相關性研究

梁海英 夏金絲 張淼 徐若霆 黃啟濤 鐘梅

1江門市新會區婦幼保健院（廣東江門 529100）；2南方醫科大學第一臨床醫學院（廣州510515）；3南方醫科大學南方醫院婦產科（廣州510515）

早產（premature delivery）是常見的妊娠并發癥，發生率約占5%～15%，死亡率高達15%，是導致圍產兒死亡的主要原因。早產不僅增加新生兒NICU住院、肺發育不全、腦室內出血、壞死性小腸炎等發病風險［1］。有早產病史的兒童、青少年、成人罹患心血管疾病、代謝疾病、腫瘤等情況也顯著升高［2］。由于早產的發病機制錯綜復雜，提前識別早產高危人群、降低早產發生率，盡早采取有效防止措施，對改善公共健康，提高醫療衛生效率有著重要意義。對早產危險因素的準確判斷是預測早產發生的關鍵。目前國內外研究顯示，30%～50%的早產與感染相關，最常見的病原體為革蘭陰性細菌。感染時NO和過氧化物可引起胎盤滋養細胞凋亡增加，促進胎膜感染，進而影響胎盤功能。此外，炎性信號通路可導致宮縮發動，從而引起早產。部分文獻報道了早孕/中孕期母體血清炎癥相關標志物。如：血清C反應蛋白（C-reaction protein，CRP）、血常規白細胞、中性粒細胞數計數，在預測早產發生中的作用，結果顯示該類指標單獨應用時敏感度、特異度均不高，無法準確預測孕婦早產發生風險［3-5］。最近有文獻提示母體外周血中性粒細胞/淋巴細胞比（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）與其他傳統炎癥指標相比，能更準確預測胎盤炎癥和早產的發生［6］。但是目前相關研究較少，且存在樣本量小、缺乏研究對象的部分臨床特征等不足。本研究擬旨在探討妊娠晚期母體的幾種血清炎癥指標（外周血白細胞、中性粒細胞數、淋巴細胞數、CRP、NLR）是否與早產風險因素相關及其臨床價值。通過病例對照研究，以及運用SPSS 18.0軟件對妊娠晚期母體幾種炎癥指標與早產相關性進行分析，評估不同炎癥指標水平在預測早產危險因素時的作用，尋找能預測早產發生的潛在敏感的生物標記物，幫助臨床工作者提前識別早產高危人群，盡早采取有效防治措施，具有非常重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2015年6月至2016年6月江門市新會區婦幼保健計劃生育服務中心進行常規產前檢查并在我院分娩的孕婦共200例。納入標準：（1）單胎；（2）自然受孕；（3）有完整的病例資料。排除標準：流產病例；孕前合并心臟疾病、慢性高血壓疾病、血液系統性疾病、甲狀腺疾病、糖尿病、慢性腎病者或自身免疫性疾病。

1.2 觀察項目收集的臨床指標包括：（1）孕婦年齡、BMI、孕次、產次、孕周、分娩孕周，并記錄住院后抽血檢查的血細胞分析結果及CRP結果。白細胞正常參考范圍（3.5～9.5）×109/L，中性粒細胞絕對值（N）正常參考范圍為（1.8～6.3）×109/L，淋巴細胞絕對值（L）正常參考范圍為（1.1～3.2）×109/L，并通過兩者比值計算NLR；（2）妊娠期并發癥發生情況及分娩結局：包括早產、胎膜早破、子癇前期等發生情況；抗生素、保胎藥物使用情況；剖宮產、胎盤病理及新生兒體重。

1.3 研究方法及分組根據分娩時間分為早產組（100例）和非早產組（100例），分別比較兩組孕婦晚孕期的幾種血清炎癥指標（外周血白細胞、中性粒細胞數、淋巴細胞數、CRP、NLR）水平與胎盤炎癥相關性進行比較，繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），計算曲線下面積（area under the curve，AUC）。根據約登指數兼顧敏感度和特異度確定有預測價值炎癥指標的臨界值，評估其對早產的評估應用價值。

1.4 統計學方法應用SPSS 18.0軟件對數據進行統計學分析。正態分布的計量資料以±s表示，兩組間差異的比較采用t檢驗。計數資料以率表示，組間差異的比較采用χ2檢驗。繪制受試者工作特征曲線，計算曲線下面積，分析不同血清學指標對胎盤炎癥反應的預測價值。預后分析用Kaplan-Meier生存分析，評估不同炎癥指標對于早產預測價值。采用多因素Logistic回歸分析早產發生的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦一般資料的比較早產組孕婦的年齡、孕前BMI、孕次、產次、剖宮產率與足月組相比，兩組間差異無統計學意義。早產組外周血白細胞、中性粒細胞數、CRP、NLR顯著高于足月組。抗生素、保胎藥使用率、胎膜早破、子癇前期、新生兒窒息發生率，低1 min、5 min Apgar評分顯著高于足月組。見表1。

表1 研究對象臨床特征及妊娠結局情況Tab.1 Comparison of demographic and clinical characteristics of the premature delivery and the control group ±s

表1 研究對象臨床特征及妊娠結局情況Tab.1 Comparison of demographic and clinical characteristics of the premature delivery and the control group ±s

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2.2 分析不同血清炎癥指標預測早產發生風險的臨床價值根據ROC分析確定外周血白細胞、中性粒細胞數、CRP、NLR預測胎盤炎癥發生發生的界值、敏感度和特異度。見表2。

表2 不同血清炎癥指標對早產預測價值Tab.2 Comparison of the prognostic value of different serum inflammatory makers

2.3 NLR與早產預后分析（住院至分娩時間）將早產組按NLR、CRP值分為3組，NLR（+）同時CRP（+）定義為NLR ＞7及CRP＞1 5 mg/L。NLR（+）或CRP（+）定義為NLR ＞7或CRP＞15 mg/L。NLR（-）、CRP（-）定義為NLR＜7、CRP＜15 mg/L。Kaplan-Meier生存分析住院至分娩時間，結果顯示：NLR（+）同時CRP（+）住院至分娩時間（2.3± 0.5）d；NLR（+）或CRP（+）住院至分娩時間（6.2± 1.7）d；NLR（-）、CRP（-）住院至分娩時間（14.3 ± 4.7）d三者差異有統計學意義。從生存函數曲線圖可見NLR值陽性時住院至分娩時間明顯縮短。見圖1。

圖1 Kaplan-Meier生存分析住院至分娩時間Fig.1 Kaplan-Meier survival analysis of length of stay

2.4 多因素分析對單因素分析差異有統計學意義的臨床指標（子癇前期、胎膜早破、新生兒體重、外周血的白細胞＞14 G/L、中性粒細胞數＞11 G/L、CRP ＞15 mg/L、NLR ＞7）進行Logistic回歸分析，結果顯示，孕婦子癇前期（OR=2.366，95%CI為1.023～4.590）、胎膜早破（OR=2.354，95%CI為1.549～4.161）、NLR ＞ 7（OR=4.628，95%CI為2.771～6.290）、CRP ＞ 15 mg/L（OR=2.713，95%CI為1.142～8.263）均為早產發生的獨立危險因素。

3 討論

早產是現今各國家產科領域所面臨的重要難題，同時也是嚴重的社會經濟問題。由于高齡妊娠、妊娠合并癥增多以及輔助生殖技術的發展等，國內外早產率有逐年增高趨勢。據最新世界衛生組織（WHO）調查估計，全球早產率為5%～18%。早產是引起圍產兒患病和死亡最主要的原因，每年1 500萬早產兒中110萬死于各種并發癥［7］。隨著圍產醫學的不斷發展，早產兒尤其是極早產兒（胎齡24～27周）的生存率不斷提高，但其圍產期結局并未得到改善，呼吸窘迫綜合征（RDS）、神經行為功能發育延遲、聽力和（或）視力障礙等近遠期并發癥風險仍高。由于早產發生率逐年升高，找到能夠早期、無創、敏感并且簡便、經濟的血清炎癥標志物，可能對于早產預測有重要意義。

研究表明，感染或炎癥是引起早產的重要危險因素［8］。炎性信號通路的激活促進了胎膜炎癥細胞因子IL-8和COX-2的產生，兩者均能導致宮頸成熟，促進子宮收縮［9］。目前炎癥的標記物包括外周血白細胞、中性粒細胞數、CRP、NLR。炎癥標記物僅需查血即可得到相關數據，簡單易行，費用低廉，有很好的臨床實用性。

NLR是一種敏感性和特異性均較高的炎癥標志物，大量臨床研究已證明NLR在多種感染性疾病和腫瘤中可以作為預后指標［10-12］。NLR升高的實質是中性粒細胞增多和淋巴細胞的減少。有學者認為，在全身炎癥反應中，激素、趨化因子、細胞因子等生物因子限制了淋巴細胞的增殖與活化；與此相反，粒細胞集落刺激因子（G-CSF）可使中心粒細胞延遲凋亡，從而使中性粒細胞數目增多，這可能是機體抑制炎癥反應刺激的一種天然防御機制［13］。NLR代表了中性粒細胞與淋巴細胞之間的平衡狀態，NLR升高打破了炎癥激活因子與炎癥調節因子之間的平衡。NLR越高則表明這種失衡狀態越明顯，提示炎癥越嚴重。本研究對妊娠晚期母體幾種血清炎癥指標（外周血白細胞數、中性粒細胞數、CRP、NLR）與早產相關性進行比較。結果發現，早產組外周血白細胞、中性粒細胞數、CRP、NLR顯著高于胎盤非炎癥組。但NLR在預測早產發生中，敏感度、特異性方面均優于外周血白細胞、中性粒細胞數或CRP。結果顯示，早產組在子癇前期、胎膜早破及新生兒低體重和新生兒窒息發生率明顯高于非早產組。結合既往文獻，我們推測NLR升高可能提示母體已經存在低度全身炎癥反應。而炎癥因子可能通過影響胎盤胎膜發育最終增加子癇前期、胎膜早破等不良妊娠結局發生。因此，NLR可能對于保胎患者保胎時間的預測有一定的臨床價值。

已有學者發現，高NLR孕婦孕期出現子癇前期、胎膜早破等不良妊娠結局風險增加［6，14］。因此，在今后的研究中，應當進一步對不同孕周NLR與不良母體結局（如：子癇前期、早產、胎膜早破、死胎等）及不良胎兒及新生兒結局（如：胎兒生長受限、新生兒低體重、新生兒窒息）相關性設計開展前瞻性、更加深入的研究。綜上所述，本研究結果提示：晚孕期NLR增高可作為預測早產發生風險的一項有效的實驗室指標。NLR具有簡便、經濟、易得的優點，作為早產預測評估的一個有益補充，值得臨床尤其是基層推廣應用。

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