乳鐵蛋白聯合鋅制劑在尋常型痤瘡治療中的影響及意義

張勝逆 馮元沖 彭鑫宇 張濤

河北大學附屬醫院1皮膚科，3胃腸外科（河北保定071000）；2河北大學醫學部（河北保定071002）

尋常型痤瘡是青少年最常見的面部皮膚病，影響美觀，其發病機制尚不清楚［1-2］。盡管近年來分子生物學、基因組學的發展揭示了痤瘡的部分病因，表明其發病與遺傳、內分泌、免疫、感染及精神因素有關，因痤瘡缺乏特效治療且發病率高而成為研究的熱點［3-4］。痤瘡的病理生理學發生主要與皮脂分泌過多、毛囊皮脂腺導管阻塞、細菌感染和炎癥反應等諸多因素密切相關。其中以毛囊皮脂腺導管的異常角化和痤瘡丙酸桿菌等微生物定植感染最為重要［5］。

近期的研究［6］顯示，金屬微量元素與痤瘡的發病有密切的聯系，其中以鋅、鐵元素為典型代表。乳鐵蛋白（lactoferrin，LF）是乳汁中一種重要的非血紅素鐵結合糖蛋白，中性粒細胞顆粒中具有殺菌活性的單體糖蛋白［7］。LF及其蛋白降解產物-LF肽具有廣泛的生物學活性，包括廣譜抗菌作用、抗氧化及調節機體免疫反應等作用［8］。MUELLER等［9］在其研究中發現，通過8周的口服LF，輕中度尋常痤瘡患者總病灶及炎癥病灶數均明顯下降，并且有良好的耐受性，未出現明顯不良反應。在HASSOUN等［10］近期的Meta分析中也證明了應用LF后可以使輕中度痤瘡患者的皮損得到明顯改善，這些研究提示LF可能成為輕中度痤瘡的治療新手段。

鋅是人體必需的微量元素之一，缺鋅可導致組織內維生素A不足，影響皮膚上皮細胞正常分化。同時，鋅元素還有助于增強機體免疫防御功能，抑制和殺滅局部病原微生物。鋅具有較強的重要的抗氧化和抗炎特性［11］。鋅元素能夠防治毛囊角化，促進上皮組織提高修復能力，對痤瘡的治療能夠起到很好的促進作用。在以往痤瘡治療中，已經有學者將鋅制劑引入，對痤瘡的病損及數量有明顯改善作用［12］。因此，本研究將LF及鋅制劑聯合應用，觀察應用前后血清鋅、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-17（IL-17）水平的變化，應用痤瘡整體嚴重度評分標準（evaluator globe severity score，EGSS）評分及整體有效率，評估LF聯合口服鋅制劑在輕中度痤瘡治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集我院皮膚科2016年3月至2017年2月輕中度青春期痤瘡患者，年齡（16.5±1.68）歲。所有受試者的面部痤瘡程度符合輕度或中度診斷標準。排除標準：最近6個月使用過口服抗痤瘡產品；6個月內應用免疫抑制劑；肝炎；濕疹；銀屑??；對LF、鋅過敏者。根據診斷及排除標準，本研究共計入組患者126例，按照患者治療意愿分為觀察組和對照組，觀察組67例，對照組59例，研究期間因出現不能耐受或不良反應觀察組7例、對照組6例退出研究。觀察組接受口服LF 3 g/d和甘草鋅顆粒（5 g/次，每日3次），外用夫西地酸乳膏3次/d。對照組外用夫西地酸乳膏治療（3次/d），療程為8周。觀察組、對照組在性別、年齡、病程及疾病嚴重程度方面均具有可比性（表1）。本研究通過我院的醫學倫理委員會審批，患者及家屬簽署知情同意書。

表1 兩組間臨床一般資料對比Tab.1 Comparison of clinical data in two groups ±s

表1 兩組間臨床一般資料對比Tab.1 Comparison of clinical data in two groups ±s

性別（例）組別觀察組對照組年齡（歲）16.3±1.52 16.6±1.34男 女42 38 25 21病程（月）5.4±0.32 5.5±0.27 EGSS評分（分）5.56±3.12 6.32±2.80

1.2 皮損評價臨床評估項目包括記錄全面部非炎癥性和炎癥性皮損數目、EGSS評分和安全性評估。非炎癥性皮損包括白頭粉刺、黑頭粉刺，炎癥性皮損包括丘疹（直徑≤0.5 cm）、丘疹（直徑＞0.5 cm）和膿皰性丘疹。療效判定標準分別于治療前后記錄患者炎性皮損（丘疹、膿皰、結節、囊腫）及非炎性皮損（粉刺）的總數，根據治療前后的皮損總數量計算皮損減退率。皮損減退率=（治療前總數量-治療后總數量）/治療前總數量×100%。痊愈：皮損減退率≥90%；顯效：60%≤皮損減退率＜90%；好轉：20%≤皮損減退率＜60%；無效：皮損減退率＜20%?？傆行?痊愈率+顯效率。分別于治療初始、治療后2、4及8周進行比較。

1.3 血清鋅、IL-1β、IL-17水平檢測觀察組和對照組分別于治療后2、4及8周時采集靜脈血3 mL。室溫20～25℃放置90 min，2 000 r/min離心10 min分離血清?；鹧嬖游展庾V法測定人體血清中的鋅濃度。血清IL-1β、IL-17檢測方法為雙抗體夾心ELISA法，嚴格按照ELISA Development Kits試劑盒（R&D Systems）步驟操作。

1.4 統計學方法數據采用SPSS 19.0統計軟件包分析，組間均數的比較采用t檢驗，組間比率比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組及對照組血清鋅、IL-1β、IL-17水平比較治療前觀察組和對照組血清鋅濃度比較，差異無統計學意義。8周后觀察組患者血清鋅水平上升至（15.09±1.336）μmol/L，而對照組血清鋅水平為（9.98±1.26）μmol/L，與觀察組相比差異有統計學意義。治療前觀察組血清IL-1β、IL-17與對照組比較差異無統計學意義。治療8周后觀察組血清IL-1β、IL-17水平分別為（1.327±0.032）pg/mL、（2.48± 0.06）pg/mL；對照組分別為（1.902±0.028）pg/mL、（3.62± 0.04）pg/mL，差異有統計學意義。見表2。

2.2 應用不同治療方法前后皮損的比較觀察組在第4周時小丘疹（≤0.5 cm）、膿皰性丘疹和大丘疹（＞0.5 cm）數量與治療前相比明顯降低，在第4周和第8周時，3項炎癥性皮損數量均呈現下降趨勢，相比于治療前差異都有統計學意義。對照組小丘疹數量在第2周和第4周降低較快，治療后各時間點與治療前相比差異均有統計學意義。兩組間比較，在第8周時3種炎性皮損對照組顯著多于觀察組（表3）。

表2 治療前后觀察組及對照組血清鋅、IL-1β、IL-17水平的比較Tab.2 The comparison of serum zinc，IL-1β and IL-17 levels before and after treatment between 2 groups ±s

表2 治療前后觀察組及對照組血清鋅、IL-1β、IL-17水平的比較Tab.2 The comparison of serum zinc，IL-1β and IL-17 levels before and after treatment between 2 groups ±s

表3 應用不同治療方法前后面部痤瘡典型皮損的變化Tab.3 Changes of typical skin lesions of facial acne before and after different treatment methods ±s

表3 應用不同治療方法前后面部痤瘡典型皮損的變化Tab.3 Changes of typical skin lesions of facial acne before and after different treatment methods ±s

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05

小丘疹 膿皰性丘疹 大丘疹治療前治療后4周治療后8周P值觀察組47.56±4.22 22.68±2.32*6.73±1.31*#0.004對照組46.32±1.82 34.56±4.85 13.29±1.67#0.087 t值1.58 2.39 2.72 P值0.254 0.016 0.008觀察組34.27±1.67 16.90±1.03*6.09±1.07*#0.005對照組34.47±1.45 21.56±2.17 13.29±1.78 0.034 t值1.37 2.45 2.43 P值0.175 0.011 0.007觀察組18.93±2.75 8.56±1.83*2.76±0.54*#0.023對照組17.39±2.25 12.17±3.17 9.43±2.03 0.043 t值1.31 2.67 3.22 P值0.267 0.023 0.006

2.3 EGSS評分觀察組和對照組的EGSS評分第4周起與治療前降低，差異有統計學意義。兩組間比較，評分表現出逐漸遞減的趨勢，與治療前比較，治療8周時EGSS評分明顯降低（表4）。

表4 應用不同治療方法EGSS評分的改變Tab.4 The change of EGSS score with different treatment methods ±s

表4 應用不同治療方法EGSS評分的改變Tab.4 The change of EGSS score with different treatment methods ±s

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05

治療前治療后4周治療后8周P值觀察組5.56±3.12 3.68±1.46*1.73±1.23*#0.017對照組6.32±2.80 5.56±2.67 2.29±2.77 0.046 t值1.83 2.42 2.51 P值0.07 0.018 0.006

2.4 總體療效評價觀察組總有效率和痊愈率與對照組相比差異存在顯著性（表5）。

3 討論

在輕中度痤瘡的治療過程中，目前的常用藥物可能出現皮膚刺激性、光敏性、致畸和耐藥性的不良反應，從而限制了部分藥物在青春期患者中的應用，影響了治療效果［11］。因此，亟待推出和開發一種安全有效的治療手段。本研究將LF和鋅制劑進行組合，觀察組與對照組相比，隨著血清中鋅水平的升高，皮損數量顯著下降，IL-1β、IL-17均出現明顯的下降，治療效果顯著，并且未出現明顯的副作用。由此筆者認為，LF聯合鋅制劑治療青春期輕中度痤瘡有效且安全。

表5 觀察組及對照組總體療效比較表5 Comparison of the total curative effect between the trial group and the control group 例（%）

LF屬于轉鐵蛋白家族成員，為一種鐵結合糖蛋白，LF功能多樣，在調節免疫、抗氧化、殺菌方面都具有一定的功效［12］。LF最早被發現并廣泛研究的生物學功能是它的抑菌能力［13-14］，目前認為痤瘡丙酸桿菌在痤瘡的發病機制中發揮了重要的作用，本研究中發現，觀察組在第4和8周時，各類痤瘡炎癥性皮損數量均呈現下降趨勢，與對照組相比，在第8周時3種炎性皮損觀察組顯著多于對照組。筆者認為炎性皮損的減少趨勢與LF的攝入劑量和攝入時間呈現正相關，即表現出時間依賴性和劑量依賴性的特點。

鋅主要通過抗炎和抗雄激素作用抑制痤瘡［15］，有研究發現痤瘡患者血清鋅低于正常，IL-1β水平升高，且血清鋅的降低、IL-1β的升高可能與病損的嚴重程度有關，是其發病的重要因素之一［16］。本研究顯示在痤瘡患者中IL-1β、IL-17水平明顯升高，8周治療后，觀察組血清鋅水平得以顯著升高及IL-1β、IL-17水平已降到正常范圍，與對照組相比存在明顯的差異。本研究還發現觀察組中血清鋅水平上升后IL-1β、IL-17濃度相應的出現一定程度的減低，IL-1β、IL-17水平與血清鋅水平升高具有負相關性。隨時間的延長，痤瘡患者的EGSS評分大幅度的降低，臨床癥狀得以改善。本研究顯示，在對照組中有效率為62.2%，觀察組有效率提高至83.3%，痊愈率高達45.0%，再次證明痤瘡皮損數量的減少和治療效果與LF和鋅的攝入是存在密切聯系的?；谝陨显蚬P者認為LF聯合鋅制劑均可以明顯改善痤瘡的臨床癥狀，具備安全性和有效性的特點。

綜上，筆者認為血清中鋅、IL-1β、IL-17濃度與痤瘡皮損的嚴重程度密切相關。LF和口服補鋅聯合應用可以極大程度地改善青春期痤瘡的臨床癥狀，治療效果確切，安全性高。然而，本研究中樣本數量較小，隨訪時間較短，對于不良反應方面的研究有所欠缺，尚需進一步研究及循證醫學證據以支持。

［1］LIU P F，HSIEH Y D，LIN Y C，et al.Propionibacterium acnes in the pathogenesis and immunotherapy of acne vulgaris［J］.Curr Drug Metab，2015，16（4）：245-254.

［2］WOLKENSTEIN P，MACHOVCOVá A，SZEPIETOWSKI J C，et al.Acne prevalence and associations with lifestyle：a crosssectional online survey of adolescents/young adults in 7 European countries［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2018，32（2）：298-306.

［3］LICHTENBERGER R，SIMPSON M A，SMITH C，et al.Genetic architecture of acne vulgaris［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2017，31（12）：1978-1990.

［4］GREYWAL T，ZAENGLEIN A L，BALDWIN H E，et al.Evidence-based recommendations for the management of acne fulminans and its variants［J］.J Am Acad Dermatol，2017，77（1）：109-117.

［5］BIENENFELD A，NAGLER A R，ORLOW S J.Oral antibacterial therapy for acne vulgaris：an evidence-based review［J］.Am J Clin Dermatol，2017，18（4）：469-490.

［6］ARAVIISKAIA E，DRéNO B.The role of topical dermocosmetics in acne vulgaris［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2016，30（6）：926-935.

［7］KIM J，KO Y，PARK Y K，et al.Dietary effect of lactoferrinenriched fermented milk on skin surface lipid and clinical improvement of acne vulgaris［J］.Nutrition，2010，26（9）：902–909.

［8］REZK M，DAWOOD R，ABO-ELNASR M，et al.Lactoferrin versus ferrous sulphate for the treatment of iron deficiency anemia during pregnancy：a randomized clinical trial［J］.J Matern Neonatal Med，2016，29（9）：1387–1390.

［9］MUELLER E A，TRAPP S，FRENTZEL A，et al.Efficacy and tolerability of oral lactoferrin supplementation in mild to moderate acne vulgaris：an exploratory study［J］.Curr Med Res Opin，2011，27（4）：793–797.

［10］HASSOUN L A，SIVAMANI R K.A systematic review of lactoferrin use in dermatology［J］.Crit Rev Food Sci Nutr，2017，57（17）：3632-3639.

［11］李慶賢，沈寶賢，種樹彬，等.光動力與紅、藍光治療面部痤瘡的臨床療效［J］.實用醫學雜志，2016，32（16）：2667-2670.

［12］CHAN H，CHAN G，SANTOS J，et al.A randomized，doubleblind，placebo-controlled trial to determine the efficacy and safety of lactoferrin with vitamin E and zinc as an oral therapy for mild to moderate acne vulgaris［J］.Int J Dermatol，2017，56（6）：686-690.

［13］MORENO-EXPóSITO L，ILLESCAS-MONTES R，MELGUIZORODRíGUEZ L，et al.Multifunctional capacity and therapeutic potential of lactoferrin［J］.Life Sci，2018，15（2）：195：61-64.

［14］ROSA L，CUTONE A，LEPANTO M S，et al.Lactoferrin：a natural glycoprotein involved in iron and inflammatory homeostasis［J］.Int J Mol Sci，2017，18（9）：E1985.

［15］李密轉，楊靜，王攀，等.鋅硒茶對高脂高糖飲食致大鼠糖脂代謝紊亂的干預作用［J］.實用醫學雜志，2017，33（4）：537-539.

［16］ARAVIISKAIA E，DRéNO B.The role of topical dermocosmetics in acne vulgaris［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2016，30（6）：926-935.