一例大劑量螺內酯加重腎功能損害的病例分析

夏 杰，敖洪萍

（貴州醫科大學第二附屬醫院，貴州 凱里 556000）

螺內酯是醛固酮的非選擇性競爭拮抗藥。主要通過在遠曲小管末端和集合管拮抗醛固酮與其受體結合，發揮利尿、防止組織纖維化等作用。臨床常用于高血壓、慢性心力衰竭、原發醛固酮增高癥等疾病。小劑量螺內酯發揮腎臟保護作用，而大劑量螺內酯（60 mg tid po）可能起類醛固酮作用，導致腎臟纖維化。本文通過介紹一例大劑量螺內酯加重腎臟損害的病例，并對其作用機理進行分析討論，以引起臨床醫師和臨床藥師重視。

1 病史摘要

患者男，73歲，身高171 cm，體重87 kg，因“血壓升高20余年，左上肢麻木3年余”于2014年10月20日入院。2型糖尿病10余年，7年前有輕微腦出血史，3年前出現左上肢麻木感，走路左偏伴頭暈，常年服用多種降壓藥，血壓維持在180～220/100～110 mmHg。否認煙、酒、藥物依賴等不良嗜好，否認藥物過敏史。查體：T：36.5℃，P：80次/分，R：20次/分，BP:221/106 mmHg。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心率80次/分，雙下肢不腫。入院診斷：1.高血壓3級：極高危；2.2型糖尿病：胰島素抵抗。診療經過：入院查肌酐141 umol/L，尿蛋白2+。11.3考慮原發性醛固酮增多癥，診斷性治療調整螺內酯片至60 mg tid，同時停用厄貝沙坦。11.8患者癥狀穩定，強烈要求出院，未能繼續觀察。患者具體血壓、治療方案調整、腎功能及電解質見表1。

表1 患者血壓、藥物治療及腎功能變化（n）

2 分析討論

2.1 患者腎損傷加重與大劑量螺內酯的相關性評價

患者入院時已有腎功能不全，入院后使用多種藥物控制血壓、血糖，期間定期復查肌酐，肌酐呈緩慢上升趨勢，但較為平穩。其中10.30因eGFR＜45 mL/min，于10.31停用二甲雙胍、格列美脲，換用胰島素控制血糖。11.2復查肌酐，估算eGFR 45.0，腎功能較前改善。11.3螺內酯調整為60mg tid po，之前藥物未有改變。11.5復查肌酐，估算eGFR 33.4，出現迅速下降現象。11.7復查肌酐，估算eGFR 30.5，進一步下降。監測病程中腎功變化，患者腎功能迅速惡化與大劑量的螺內酯使用具有明顯時間相關性。有研究[1]指出，大劑量的螺內酯可以明顯加重自發性高血壓大鼠腎臟纖維化。李海濱[2]等在常規治療的基礎上將69例重度心力衰竭患者隨機分為小劑量螺內酯組（20 cmg/d）和大劑量螺內酯組（60～300 cmg/d）進行前瞻性研究分析，治療6個月后，兩組的血肌酐較治療前均顯著升高（P＜0.01），大劑量組較小劑量組略升高，且有統計學意義（P＜0.05）。因此，有理由高度懷疑患者腎功能迅速惡化是因使用大劑量螺內酯所致。臨床藥師立即提醒醫師停用螺內酯，防止腎功能進一步損傷。

2.2 大劑量螺內酯加重腎臟損傷的機制

螺內酯通過減少尿蛋白的排泄、膠原的沉積、抑制轉化生長因子-β、鹽皮質激素受體（MR）表達，減少醛固酮和血管緊張素Ⅱ的產生，減輕其對腎臟的損傷[3]。大劑量螺內酯加重腎臟損害的機制尚不明確，但Massaad[4]等發現螺內酯具有激動和拮抗腎小管上皮細胞鹽皮質激素受體的雙重效應，濃度低時主要為拮抗效應，濃度高時主要為激動效應，類似醛固酮的作用。成彩聯[1]等發現，大劑量螺內酯能上調腎臟醛固酮受體的表達，腎組織中升高的醛固酮受體不但因結合了大量的螺內酯表現激動效應，而且還有部分醛固酮受體可結合醛固酮或被其他激素而激活（如孕激素、糖皮質激素等），兩種效應相加，加重了腎臟纖維化，故上調腎臟醛固酮受體表達可能是大劑量螺內酯致纖維化的另一原因。由此可見，小劑量的螺內酯能起到阻止RAAS系統，達到保護腎臟功能；大劑量的螺內酯反而會激活醛固酮受體，可加重腎臟纖維化。

2.3 藥物治療方案擬定

對于不能耐受大劑量螺內酯的患者，《2016TES臨床實踐指南：原發性醛固酮增多癥的管理》推薦使用依普利酮進行代替性治療。依普利酮是一種高選擇性的醛固酮受體拮抗劑，與螺內酯相比，因其對MR選擇性高，對雄性激素受體、孕激素受體選擇性低，降低了男性乳房發育、女性月經失調、性欲低下等不良反應，其長期大量使用是否會造成腎損傷不得而知。有研究表明[5]，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑高度選擇性地阻斷了AT1受體，與ACEI聯合直接抑制經典ACE途徑和旁路途徑的血管緊張素Ⅱ的生成，可能避免醛固酮逃逸現象，從而能夠有效地治療原發性醛固酮增多癥。

對患者整個血壓控制情況分析，未使用大劑量螺內酯前血壓控制良好，聯合使用CCB、ARB、利尿劑、小劑量螺內酯也具有良好的降壓效果。使用大劑量螺內酯后，血壓未見明顯下降，原發性醛固酮增多癥可能性不大。因此，多種降壓藥物聯合使用對于該類患者是一種不錯的治療選擇。但同時使用時應定期檢測血鉀水平及腎功能，特別在腎功能不全的患者要警惕高血鉀的發生。

3 結 論

臨床工作中，多在診斷為原發性醛固酮增多癥時使用大劑量螺內酯治療。若在尚未明確診斷時，盡量避免使用大劑量螺內酯，防止急性腎損害不良反應的發生。對于不能耐受大劑量螺內酯的患者，換用依普利酮或使用多種降壓藥物聯合治療會是不錯的藥物治療方案。

[1] 成彩聯,婁探奇,.大劑量螺內酯對自發性高血壓大鼠腎臟纖維化的影響[J].中華腎臟病雜志,2008,24(1):40-44.

[2] 李海濱,周君.大劑量螺內酯對心力衰竭患者心室重構的影響[J].臨床薈萃,2006,21(3):190-191.

[3] 危志強,黃 猻,房向東,等.螺內酯治療腎間質纖維化的機制研究進展[J].山東醫藥,2012,52(22):93-96.

[4] Massaad C,Immbes M,Aggerbeck M,et al.Cell-specific,promoter-dependent mineralocorticoid agonist activity of spironlactone[J].Mol Pharmacol,1997,51:285-292.

[5] 鄭 茵.腎 素-血管緊張素-醛固酮系統基因多態性與心血管疾病關系的研究進展[J].心血管病學進展,2006,27:58-62.