科研路上永葆熱情

劉江

2017年6月，微生物學(xué)國際頂級期刊Cell Host & Microbe以長文發(fā)表了徐平龍實驗室題為“Lck/Hck/Fgr-mediated tyrosine phosphorylation negatively regulates TBK1 to restrain innate antiviral responses”（Lck/Hck/Fgr介導(dǎo)的酪氨酸磷酸化修飾負(fù)向調(diào)控TBK1抑制抗病毒天然免疫應(yīng)答）的研究論文，報道了抗病毒天然免疫關(guān)鍵激酶TBK1的新修飾模式與調(diào)控機(jī)制，該調(diào)控在整體動物中的生理功能，以及酪氨酸激酶小分子抑制劑在抗病毒防治中的重要應(yīng)用前景。

天然免疫系統(tǒng)是機(jī)體抵抗病原微生物入侵的第一道防線。但病毒不同于細(xì)菌，是非細(xì)胞型微生物，必須在易感染的活宿主細(xì)胞內(nèi)利用其核酸和蛋白質(zhì)來增殖。病毒主要通過干擾營養(yǎng)和代謝造成宿主組織器官損傷和功能障礙、獲引發(fā)過度免疫應(yīng)答而導(dǎo)致疾病，其逃逸宿主細(xì)胞的天然免疫機(jī)制則是其存活復(fù)制的基礎(chǔ)。正是基于此，回國后的徐平龍帶領(lǐng)實驗室團(tuán)隊致力于研究宿主細(xì)胞質(zhì)核酸識別這一古老而高度保守的天然免疫生物學(xué)機(jī)制，以期發(fā)現(xiàn)其調(diào)控新規(guī)律及干預(yù)途徑，在短短幾年里，團(tuán)隊取得了多項突破性成果，并發(fā)表于專業(yè)國際頂級期刊上。

科研是一個不斷滿足好奇心的過程

抗病毒天然免疫機(jī)制研究雖然是當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)研究的前沿之一，有重要的科學(xué)認(rèn)知價值和應(yīng)用前景。但其是一類相對認(rèn)識較晚、所知較少的生物學(xué)機(jī)制，也很少為大眾所了解。對于宿主細(xì)胞的微環(huán)境與營養(yǎng)、代謝和物理狀態(tài)如何影響細(xì)胞質(zhì)核酸識別機(jī)制和抗病毒宿主防御，是該領(lǐng)域內(nèi)一個非常基礎(chǔ)和重要的問題，但迄今為止國際上未有深入研究。好奇心告訴徐平龍，這正是他對抗病毒天然免疫機(jī)制深入研究的原因。

抗病毒天然免疫機(jī)制該如何理解？徐平龍作了形象解釋：“細(xì)胞質(zhì)核酸識別啟動的抗病毒天然免疫機(jī)制是我們機(jī)體幾乎每一種細(xì)胞里都會存在的，是一類非常古老且進(jìn)化上非常保守的生物學(xué)機(jī)制——它能夠感知到細(xì)胞質(zhì)中的核酸物質(zhì)，也就是為大眾所熟知的RNA和DNA，通常來自于正在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制繁殖的病毒，或者因自身細(xì)胞損傷導(dǎo)致的泄露。換言之，病毒與部分細(xì)菌的核酸物質(zhì)能被該機(jī)制感知到，之后該信號機(jī)制強(qiáng)力激活，最終導(dǎo)致生成大約幾百到上千種基因產(chǎn)物（蛋白質(zhì)、RNA等）。這些基因產(chǎn)物能夠快速限制病毒復(fù)制并增強(qiáng)自身或周邊細(xì)胞的病毒抵抗能力，讓周邊的細(xì)胞也保持‘警戒狀態(tài)以抵抗病毒感染。另一方面，這一生物學(xué)機(jī)制通過感知細(xì)胞的損傷狀態(tài)，命令受損細(xì)胞死亡衰老，因此在正常組織穩(wěn)態(tài)平衡和腫瘤放化療治療中起重要作用。但是，過強(qiáng)的核酸免疫識別機(jī)制則是自身免疫疾病的重要成因。”

從1994年在四川大學(xué)學(xué)習(xí)生物學(xué)開始，徐平龍就一直從事生命科學(xué)領(lǐng)域的相關(guān)學(xué)習(xí)和研究。20多年走來，徐平龍說，一直支撐他進(jìn)行生命科學(xué)探索研究的動力就是“好奇心”。“從事科學(xué)研究總是在探索新的未知事物，而不是一成不變的重復(fù)。我對工作和生活中的很多事情一直有好奇心，而科研是一個不斷滿足我好奇心的過程。”

正是抱著這樣一顆好奇心，徐平龍一路從四川走過上海又來到美國加州，在中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所博士畢業(yè)后，又奔赴國際頂級的生物醫(yī)學(xué)科研機(jī)構(gòu)——美國加州大學(xué)舊金山分校進(jìn)行博士后研究，之后擔(dān)任研究助理教授。2013年，在美國從事了長達(dá)9年科研工作的徐平龍，毅然選擇回國，加入浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院這一國內(nèi)頂尖的研究機(jī)構(gòu)之一，并組建獨立實驗室。他這樣說道：“中國快速發(fā)展的科研條件，在祖國從事科研和生活的歸屬感，以及浙大要做國際一流研究型大學(xué)的辦學(xué)理念，這些因素都是促使我回國的重要因素，并讓我對在祖國開展創(chuàng)新研究充滿信心。”

創(chuàng)新研究屢獲突破性碩果

細(xì)胞質(zhì)核酸識別通過感知細(xì)胞質(zhì)中的異源病毒核酸物質(zhì)，激活高度敏感的信號通路而生成數(shù)以百計的基因產(chǎn)物，從而建立起自身和周邊細(xì)胞的抗病毒狀態(tài)。不僅對抵抗病毒感染至關(guān)重要，也在自身免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤發(fā)生以及多種細(xì)胞進(jìn)程中有關(guān)鍵功能。能否對抗并逃逸該防御系統(tǒng)則是病毒具有致病性的主要因素。在這條富有哲學(xué)意味的研究道路上，徐平龍實驗室試圖發(fā)現(xiàn)這一古老而高度保守的生物學(xué)機(jī)制的調(diào)控新規(guī)律及干預(yù)途徑。

自2013年回國，徐平龍及其帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊通過多學(xué)科交叉研究，致力于在細(xì)胞、分子與整體動物水平回答領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的重要問題，特別是宿主防御的微環(huán)境/遺傳因素調(diào)控、新信號機(jī)制及新生物學(xué)功能，并取得了一系列突破性進(jìn)展。

在探索宿主防御的新生物學(xué)功能中，徐平龍實驗室首次提出了核酸識別機(jī)制在調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞分化和上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化這些腫瘤免疫和轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵功能和機(jī)制，該工作2014年12月發(fā)表于分子生物學(xué)國際頂級期刊Molecular Cell。同時，徐平龍還應(yīng)邀撰寫了近年來TGF-β/Smad通路研究的相關(guān)進(jìn)展，在2016年12月發(fā)表于國際權(quán)威期刊Cold Spring Harbor Perspectives in Biology。在抗病毒天然免疫新信號機(jī)制探索中，實驗室發(fā)現(xiàn)了核酸識別通路及抗病毒防御的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子IRF3的全新修飾和調(diào)控模式，并解析了其修飾激酶Mst1在小鼠與斑馬魚中的抗病毒生理功能，該工作2016年5月發(fā)表于遺傳學(xué)和分子生物學(xué)國際頂級期刊Genes & Development。實驗室還鑒定了抗病毒宿主防御信號復(fù)合體中一個關(guān)鍵的調(diào)控因子——蛋白磷酸酶PPM1A，并闡明了其在小鼠和斑馬魚這兩種模式動物中的抗病毒生理功能，該工作2016年7月發(fā)表于Science新綜合性子刊Science Advances。在細(xì)胞微環(huán)境和宿主防御互作研究中，首次提出并闡明了細(xì)胞營養(yǎng)與接觸狀態(tài)通過Hippo通路調(diào)控細(xì)胞質(zhì)核酸識別和抗病毒宿主防御的功能與分子機(jī)理，該工作2017年3月發(fā)表于細(xì)胞生物學(xué)國際頂級期刊Nature Cell Biology。2017年6月，國際頂級期刊Cell Host & Microbe以長篇報道了徐平龍實驗室在抗病毒天然免疫關(guān)鍵激酶TBK1的新修飾模式與調(diào)控機(jī)制相關(guān)研究成果。

上述一系列突破性創(chuàng)新成果，也得到了國內(nèi)外同行的極大關(guān)注和高度評價，被Molecular Cell和Nature Cell Biology寫專文介紹工作的突破和創(chuàng)新，并被選為Science子刊Science Signaling編輯專評，被《中國病毒學(xué)報》等專文報道。同時，相關(guān)科研成果也得到了《中國科學(xué)報》、新華社、科學(xué)網(wǎng)等多家新聞媒體相繼報道。

對科研和生活始終抱以熱情

除了熱愛的研究工作，徐平龍對生活也同樣充滿激情，潛水、游泳、海釣、駕駛等都是他所擅長的。盡管回國之后，他的這些個人愛好由于工作和客觀條件受到了很多限制，但是他認(rèn)為一切付出都是值得的。

在徐平龍的辦公室和家里，都會看到漂亮的海水珊瑚缸。“我從小對水生生物就有濃厚的興趣，實驗中也有以斑馬魚為對象。魚類和珊瑚是我非常喜歡的東西，以喜歡的東西作為工作對象，是工作和興趣的一種結(jié)合，我感到很幸運(yùn)。”對于自己的科研工作，徐龍平總是樂在其中。

在指導(dǎo)學(xué)生上，徐平龍也有著自己原則和方式。“我的理念比較簡單，學(xué)術(shù)上嚴(yán)格要求，生活上則多照顧、多理解他們，多加鼓勵而不是批評。”徐平龍還強(qiáng)調(diào)，“在實驗室管理上，我注重付出與收獲的公平性，并為實驗室創(chuàng)造一種學(xué)術(shù)觀點自由的氛圍。”在實驗室工作中，徐平龍希望學(xué)生都能在融洽互助的環(huán)境中開心從事科研，并培養(yǎng)他們對學(xué)術(shù)的好奇心。亦師亦友，這是徐平龍和學(xué)生們的相處方式。在他的帶領(lǐng)下，實驗室團(tuán)隊正致力于新的前沿課題的開展并不斷創(chuàng)造出新成果。