妊娠期代謝性疾病與運動介導的內質網自適應機制

朱小烽，馬 云，葉 群,3，梁 辰，傅 姍,4

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妊娠期代謝性疾病與運動介導的內質網自適應機制

朱小烽1,2，馬 云1，葉 群1,3，梁 辰1，傅 姍1,4

1.國家體育總局運動醫學研究所, 北京 100061; 2. 嘉興學院師范學院, 浙江 314000; 3.上海體育學院 運動科學學院, 上海 200438; 4.溫州醫科大學 體育與健康學院, 浙江 325035

孕期代謝性疾病的共同特征是胰島素抵抗發展為病理性的糖脂代謝紊亂，再進而導致血管內皮損傷、胎盤炎癥和氧化應激狀態增加。各種內源性和外源性細胞損傷都將引起內分泌器官（如胰腺和胎盤）的內質網應激。這種機體內環境受損可能會導致“胎兒編程”易感性，使得將來發展為代謝性疾病的風險增加。為了適應孕期代謝應激，運動可以刺激內質網實現新的代謝平衡。適宜的運動可以減輕氧化應激、炎癥反應、線粒體功能障礙和鈣離子失衡，這可能是重建孕期代謝性疾病中內質網平衡的潛在機制。

妊娠期糖尿病；內質網應激；先兆子癇；運動適應

在過去的20年中，肥胖、高血壓和2型糖尿病的患病率在全球范圍內急劇增加。久坐的生活方式、不平衡的飲食結構及遺傳傾向是代謝性疾病的主要危險因素[18]。研究表明[18,69]，成人階段的疾病可以發生在胎兒期，母親接觸的不良環境可以在后期的生活中使子代感染疾病。“健康與疾病的發育起源”學說（Developmental Origins of Health and Disease Hypothesis，DOHaD）認為，不良的子宮內環境可能影響胎兒的代謝模式、生長發育及增加子代成年期罹患慢性疾病，如肥胖、心血管疾病、糖尿病等的風險[6]。

內質網（endoplasmic reticulum，ER）是在真核生物細胞中由膜圍成的隧道系統，為細胞中重要的亞細胞器。負責蛋白的生物合成、折疊、組裝和修飾加工（包括羥基化、糖基化、酰基化和二硫鍵形成等）[4]。實際上內質網是膜被折疊成一個扁囊或細管狀構造，可分為粗面內質網（rough Endoplasmic Reticulum，rER）和光面內質網（smooth Endoplasmic Reticulum，sER）兩種。粗面內質網上附著有大量核糖體，合成膜蛋白和分泌蛋白。光面內質網上無核糖體，為細胞內外糖類和脂類的合成和轉運場所，同時與鈣離子的運輸息息相關，故與運動的關系更為密切[21]。

內質網應激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是ER由于各種應激因素導致生理功能發生紊亂的一種亞細胞器的病理過程[4]。各類應激源都能促使內質網產生應激，包括熱休克、糖耗竭、鈣離子失衡或蛋白糖基化障礙等都會擾亂內質網的穩態，導致在內質網腔中未折疊和錯誤蛋白折疊的積累[22]。并導致一個復雜的信號網絡——未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）的激活，以緩解ERS并促進細胞存活，其具體途徑主要有3個[107]：1）通過減弱蛋白質翻譯來減少新合成的蛋白質進入ER；2）通過上調ER相關基因表達增加蛋白質折疊能力；3）通過ER相關降解（ERAD）和溶酶體自噬使得錯誤折疊和未折疊蛋白質降解。以往的研究表明，在肥胖誘導的胰島素抵抗和2型糖尿病中，ERS和UPR信號通路的激活扮演著重要的角色[23,81,107]。

由于體力活動的減少、飲食習慣的改變和遺傳等因素，流行病學研究顯示，近年來妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、妊娠期高血壓（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）和孕期代謝綜合征（gestational metabolic syndrome，GMS）呈現逐年遞增的趨勢[102]。該類疾病的共同特征為胰島素抵抗發展為病理性的糖脂代謝紊亂，再進而導致血管內皮損傷、胎盤炎癥和氧化應激狀態增加[49,95]。胎盤組織ER微環境中可能受到Ca2+的消耗，缺氧和N-末端糖基化的功能障礙的干擾，導致ERS[93]。這種子宮內環境受損可能會導致“胎兒編程”易感性，使得將來發展為代謝性疾病的風險增加（圖1）。

近10年來，合理運動是圍產期健康促進的研究熱點之一，適宜的運動有助于改善胰島素的敏感性、抗氧化應激和降低炎癥等，在妊娠期代謝性疾病的防治中發揮著重要的角色，本文試對妊娠期代謝性疾病與運動介導的內質網自適應機制進行綜述。

Figure1. The Fetal Programming of Metabolic Diseases

1 內質網應激調控細胞代謝穩態的基本作用機制

UPR屬于細胞自適應機制[88]，當出現錯誤折疊的蛋白質在內質網腔內積累后，刺激一系列的信號通路，恢復ER功能和保持內環境穩態的一個過程。UPR主要由3種跨膜蛋白所介導：雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣內質網類激酶[double-stand and RNA-dependent protein kinase (PKR) -like ER kinase, PERK]，激活轉錄因子6（activating transcription factor 6, ATF6）和肌醇需求激酶（inositol requiring enzyme 1 alpha, IRE1α）[21,22,43,81,109]。在基礎（非活動）狀態下，這3種跨膜蛋白均與伴侶分子免疫球蛋白結合蛋白/葡萄糖調節蛋白78（B-cell immunoglobulin binding protein /glucose-regulated protein 78, Bip/GRP78）結合，處于無活性狀態[41]。GRP78蛋白為熱休克蛋白70（hot shock protein 70，HSP70）的家族成員，可以促進新生蛋白的正確折疊。當錯誤折疊和未折疊蛋白積累到一定閾值時，PERK、IRE1α和ATF6從Bip/GRP78釋放，從而被激活[92]。

1.1 PERK通路與內質網應激

PERK是位于內質網膜上的一種Ⅰ型跨膜蛋白，具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性。PERK敲除小鼠在胚胎期正常發育，但出生后出現異常，如高血糖癥、低胰島素血癥、胰腺細胞死亡、動脈粥樣硬化和生長遲緩等[121]。一旦出現內質網應激，PERK可以磷酸化真核細胞蛋白質翻譯起始復合體2α（eukaryotic initiation factor 2α, eIF2α）[46]。eIF2α是PERK的主要底物，eIF2α磷酸化干擾了活性43S翻譯起始復合物的形成并抑制了翻譯過程[39]。eIF2α的絲氨酸-51殘基是蛋白質功能磷酸化的重要位點，絲氨酸-51對丙氨酸（S51A）的突變可以減弱應激條件下的翻譯抑制[46,100]。eIF2α中S51A突變的純合子小鼠在胚胎和出生階段都顯示有胰島β細胞的死亡，并且由于糖異生缺陷相關的低血糖在出生后18 h內死亡[98]；而S51A突變的雜合子小鼠在給予高脂喂養后變得肥胖并具有糖尿病，并且由于胰島素的分泌減少，它們顯示出嚴重的葡萄糖耐受性降低，隨著ER腔的異常擴張，胰島素原運輸不暢，胰島β細胞中胰島素顆粒數量減少[97]。此外，隨后的研究也證實了eIF2α的幾個重要功能，eIF2α磷酸化具有抑制β細胞中蛋白質合成的功能，通過翻譯抑制是體內葡萄糖平衡和成熟β細胞存活所必需的；同時，eIF2α磷酸化所導致的翻譯抑制是UPR基因、氧化應激反應基因和β細胞特異性基因最佳表達所必需的，如果有機體這種調控機能衰退則會導致ER膨脹和線粒體的損傷[46]。

eIF2α去磷酸化由兩種不同的酶進行調節，生長停滯和DNA損傷誘導蛋白34（GADD34）和蛋白磷酸酶1[78]。GADD34的失活可防止eIF2α的去磷酸化，并阻止蛋白質合成的恢復，這通常在應激反應晚期被觀察到。蛋白質合成恢復缺陷能有效抑制應激誘導蛋白的翻譯，并且干擾GADD34突變細胞中應激誘導基因的程序化激活[79]。Salubrinal是eIF2α去磷酸化的選擇性抑制劑，因此，它被提出作為胰腺β細胞的保護劑，然而，也有報道指出，Salubrinal能增強脂肪酸誘導的ERS，并引起胰腺β細胞的翻譯抑制，胰島素釋放缺陷和胰腺β細胞的凋亡[29,48,114]。

當PERK被ERS激活時，大多數mRNA的翻譯通過eIF2α的磷酸化作用被抑制，但也選擇性地提高翻譯激活轉錄因子4（ATF4）[4,83]。導致下游基因C/EBP同源蛋白（GADD153）的誘導。ATF4在不同的途徑中具有不同的生物調控效應，ATF4激活涉及蛋白質合成和折疊、運輸營養、機體代謝、氧化還原調節和細胞凋亡的某些基因的轉錄[56,106]。ATF4基因敲除小鼠顯示出明顯的新生鼠貧血癥狀，大多數在出生后的頭3個星期死亡，幸存的也通常不具有生育能力[70]。由于ATF4是不同eIF2特異性激酶的常見下游靶標，因此，活化的eIF2α/ATF4途徑產生的效應通常稱為綜合應激反應（integrated Stress Response，ISR）[42]。ISR期間腎上腺髓質素2（adrenomedullin 2，ADM2）基因受ATF4調控，ADM2基因的高表達可以被認為是線粒體呼吸鏈受到抑制[56]。同樣，基因C/EBP同源蛋白（CHOP/GADD153）也受ATF4的轉錄調控[38]。而CCAAT/增強子結合蛋白（CHOP）在ERS環境下可作為凋亡誘導劑起作用，CHOP基因缺陷型小鼠比野生型小鼠表現出更少的程序性細胞死亡[122]。真核細胞翻譯起始因子4E（eukaryotic translation initiation factor 4E，eIF4E）結合蛋白1（4E-BP1）基因也受ATF4的調控與轉錄，4E-BP1基因敲除小鼠顯示出低血糖、白色脂肪組織減少和代謝率增加的現象[55]。另外一份研究也指出，4E-BP1表達的異常增加可誘導β細胞凋亡，并表明高密度脂蛋白參與下調4E-BP1，與胰腺β細胞的保護有關[87]。

1.2 IRE1通路與內質網應激

IRE1是屬于內質網N型跨膜蛋白，不僅具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，此外還具有位點特異性的核酸內切酶活性[21]。IRE1具有IRE1α和IRE1β兩個亞型，IRE1α在胰腺組織中大量存在，而IRE1β只存在胃腸道的上皮細胞中[21]。當細胞培養過表達時，IRE1α可以有效激活Bip的轉錄，而IRE1β則導致強烈的凋亡[45]。IRE1α基因敲除的小鼠胚胎就顯示死亡，而IRE1β敲除的小鼠以類似Mendelian率出生，發育正常，具有正常的生育能力和生殖行為[103]。體內成像顯示，通過XBP1的剪接，IRE1α在胰腺和胎盤中生理活化，IRE1α的喪失導致嚴重的胎盤功能障礙[44]。

另外有研究也證實了IRE1α在肝臟發育、B細胞分化及胰島素生物合成中具有重要作用[65,120]。IRE1α磷酸化與胰島β細胞中的胰島素生物合成結合，對機體瞬間暴露于高糖環境做出反應；相反，在胰腺β細胞中敲除IRE1α或抑制IRE1α磷酸化將阻止胰島素的生物合成[65]。在另一項關于IRE1α介導胰島素mRNA降解機制的研究中，在輕度ERS條件下發現IRE1α通過XBP1剪接傳遞蛋白信號，而在嚴重的ERS下，通過ER定位的mRNA衰變傳遞凋亡信號[35]。

IRE1α也參與胰腺β細胞的NO信號傳遞和IL-1β信號傳導，NO是腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的有效活化劑，其參與胰腺β細胞中NO介導的損傷性防御。在輕度ERS下，通過增加胰腺β細胞中的NF-kB活化來激活IL-1β信號傳導[72]。

XBP1最初被認為是調控主要組織相容性復合物Ⅱ類基因表達的轉錄因子[42]。近年來，XBP1被報道在預防氧化應激以及ERS方面發揮了重要的調節作用[72]。XBP1與磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）的p85調節亞基相互作用，促進了在ERS條件下XBP1的核易位和UPR誘導，PI3K也是胰島素代謝作用的重要介質，p85通過胰島素刺激從催化亞單位（p110）解離[84]。XBP1的輕度激活以叉頭框蛋白O1（FoxO1）依賴的方式增強葡萄糖耐量[58]。XBP1也被p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）介導的磷酸化調控[58]。

ERS期間，IRE1與腫瘤壞死因子受體相關因子2（TNF receptor-associated factor 2，TRAF2）結合，IRE1α-TRAF2復合物與Jun氨基端激酶（Jun N-Terminal kinase，JNK）和IkB激酶（IkB kinase，IKK）相互作用并最終激活它們[21]。激活的JNK磷酸化轉錄因子激活蛋白1（activator protein 1，AP1）；激活的IKK降解IkB，從而釋放NF-kB，導致促炎因子的表達[21]；此外，AP1的激活入核也能誘導炎癥相關基因的轉錄[50]（圖2）。細胞凋亡信號調節激酶1（apoptosis signalregulating kinase 1，ASK1）與TRAF2直接相互作用并介導JNK通路的激活[77]。此外，通過對肝細胞特異性TRAF2基因敲除的小鼠研究發現，TRAF2通過對胰高血糖素的高血糖反應促進肝臟糖異生，使得肥胖癥中的高血糖癥患病風險升高[19]。ASK1基因常規敲除的小鼠以Mendelian比率出生，與野生型的外觀無差異，在其發育階段也沒有表現出組織與形態學異常[101]；另一方面，據報道，ASK1介導內皮細胞中高葡萄糖誘導的細胞衰老，ASK1缺乏可減輕胰島素抵抗、心臟炎癥纖維化以及肥胖引起的血管內皮功能障礙[110,113]。

當ERS時，激活的IRE1α在低聚反應和磷酸化的作用下，內切核糖核酸酶活性，去除轉錄因子X盒結合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）上的一個26堿基的內含子，產生具有活性的轉錄因子XBP1s，XBP1s與ATF6共同啟動轉錄，誘導內質網相關性死亡（endoplasmic reticulum associated degradation，ERAD）相關因子的表達[11]（圖2）。

圖2 內質網應激通路圖

Figure2. Endoplasmic Reticulum Stress Pathway

注：改編自Hotamisligil[42]，作圖軟件來源于Servier Medical Art（http://www.servier.com）。

1.3 ATF6通路與內質網應激

在哺乳動物中，ATF6有兩種基因：ATF6α和ATF6β[40]。ERS時，ATF6與GRP78解離，需要移動ATF6到高爾基體上，由絲氨酸蛋白酶的位點1（site-1 protease，S1P）和金屬蛋白酶的活性位點2（site-2 protease，S2P）分割后激活轉錄因子，通過多種途徑影響著UPR[21]。包括蛋白質合成減少，上調分子伴侶和其他蛋白的表達，這些將有助于重新恢復內質網的穩態，降解錯誤折疊和未折疊的蛋白，觸發炎癥和胰島素抵抗[88]。此外，研究報道，ATF6α具有保護β細胞免受ERS并抑制肝臟硬化。它還在高脂血癥和胰島素抵抗中發揮著重要的作用[2]。ATF6α基因敲除小鼠表現有對葡萄糖的耐受性降低，胰島素分泌受損，胰腺中胰島素含量降低，肝臟脂肪變性等病理特征[119]。ATF6通過與環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CREB）轉錄共激活因子2（CREB-regulated transcription coactivator，CRTC2/ TORC2）的相互調節，作為糖異生酶的關鍵調節劑在調控機體的脂代謝中發揮著重要的作用[36,66,105]。ATF6的激活可以通過破壞CREB和CRTC2之間的相互作用來減少肝臟葡萄糖輸出，從而抑制CRTC2對參與糖異生的基因啟動子的占據，因此，肥胖動物肝臟中ATF6的過度表達似乎有利于逆轉CRTC2對葡萄糖異生的作用[105]。類似地，還有報道ATF6通過抑制CREB活性從而來抑制cAMP刺激的肝臟糖異生[99]。而運動的自適應機制則是骨骼肌PGC-1α通過ATF6α的共激活介導肌管和骨骼肌中的UPR[108]。

固醇調節元件結合蛋白（sterol RegulatoryElement Binding Protein，SREBP）屬于核轉錄因子家族，是脂肪合成基因重要的轉錄調節因子，SREBP家族的轉錄因子駐留在ER中。在低固醇水平或胰島素應答中，SREBP蛋白轉運到高爾基體并被加工成活性轉錄因子[119]。SREBP蛋白的激活也在ERS過程中發生，對于調節參與膽固醇代謝（SREBP1α、SREBP2）或脂質合成（SREBP1c）的靶基因至關重要[31]。事實上，SREBP轉錄因子可能是脂質代謝與UPR整合的關鍵介質[42]。當ER膜缺乏脂質或固醇時，SREBP切割活化蛋白（SREBP-SCAP）復合物與胰島素誘導基因1（insulin-induced gene 1，Insig-1）分離，因此，SCAP護送SREBPs從ER到高爾基體[9,24]。SREBPs被高爾基體中的S1P和S2P切割，切割的N-末端轉移到細胞核中以激活參與膽固醇和脂質生物合成和代謝的基因[42]（圖2）。ATF6和SREBPs都是ER膜結合的轉錄因子，研究證實了ATF6可以抑制SREBP2在肝細胞中對脂肪生成的調節[119]。

2 孕期代謝性疾病與內質網應激

隨著妊娠的發展，孕婦體內新陳代謝將發生一系列的變化。在妊娠24~28周左右，母體外周骨骼肌會逐漸出現生理性的胰島素抵抗，直至分娩[95]。研究發現，孕期胎盤會分泌一系列的多肽激素、生長因子、細胞因子來調節母體代謝和胎兒生長發育[18,61]。人胎盤泌乳素（human placental lactogen，hPL）和催乳素誘導母體胰腺中的β細胞擴增和胰島素釋放，而人胎盤生長激素（human placental growth hormone，hPGH）和脂肪因子引起外周胰島素抵抗[5]。孕期母體血清中hPL和hPGH濃度分別增加30和8倍[37]。這種正常的胰島素抵抗過程可以保障骨骼肌對葡萄糖的攝入減少，將孕婦血糖維持在一個較高的水平，有助于滿足胎兒生長發育所需。為滿足胰島素需求增加，孕婦胰島B細胞會主動分泌胰島素，來代償外周組織中生理學的胰島素抵抗現象。胰島素分泌受限的孕婦，由于無法代償這種生理變化，進而使得血糖升高，最終可能導致GDM。同時，妊娠期母體脂質代謝的異常也較為常見。

胎盤分泌由胎盤特異性上游增強子調控的瘦素和脂聯素用于調節母體脂質代謝，在正常懷孕期間，這些因素有利于母體能量資源的重新分配[17]。然而，胎盤功能的擾動則可能破壞其活性，使得母體代謝的正常平衡遭到破壞，最終導致某些代謝性疾病的發生，如：肥胖、代謝綜合征、GDM、先兆子癇等[32,82]。已有研究表明，UPR途徑與細胞營養感知機制以及糖脂代謝密切相關，而具有高多肽內分泌活性的器官（如胰腺和胎盤）容易導致ERS[73,83]。ERS與孕期脂質代謝的關系也是雙向的，ERS通路的激活可以導致脂肪生成和改變體內的脂質平衡，而脂質代謝異常同樣也會引起ERS[34]。孕期高脂飲食誘導的ERS條件下，eIF2α的磷酸化和PERK途徑的激活允許通過誘導C/EBPα的降低和減少Insig1蛋白翻譯來增加脂質的生成。然而，在長時間的ERS中，CHOP可能導致C/EBPs的失調[7]；類似的高糖飲食誘導的ERS環境下C/EBPα的激活依賴于XBP1的高表達。此外，在妊娠期代謝性疾病導致的ERS中，XBP1和ATF6對PPARα、PGC1α介導的載脂蛋白B和脂肪酸氧化途徑的激活都是至關重要的[7]。飽和脂肪酸，如棕櫚酸，是各種類型細胞中已知的ERS誘導劑，可以調節細胞的存活和凋亡相關信號。因此，ER是繼線粒體外又一治療妊娠期代謝性疾病的重要靶點。

GDM是指在妊娠過程中初次出現的糖耐量異常，是妊娠期間最常見的代謝異常疾病。GDM對于母嬰健康均具有嚴重影響，一方面易增加妊高征、酮癥酸中毒、以及增加剖宮產率等方面的風險；另一方面可導致胎兒呼吸窘迫、早產以及新生兒低血糖等，后代容易出現肥胖、糖耐量受損等現象。GDM和妊娠肥胖的主要特征是炎癥和內毒素血癥[67]。各種內源性和外源性細胞損傷，如病毒感染、無菌性炎癥和環境毒素都可引起ERS，從而誘導妊娠中參與免疫反應的促炎細胞因子、趨化因子和其他介質的表達[53]。越來越多的證據顯示，ERS在調節炎癥和胰島素抵抗中起著關鍵的作用[60,63,68]。IL-1α和IL-β是重要的促炎因子，能抑制GDM婦女脂肪細胞中的胰島素信號通路，加強了外周胰島素的抵抗和炎癥的活化[63,67]。ERS中，尤其是IRE1通路已被證明可誘導IL-1β的炎性體依賴性分泌[53]。因此，抑制ERS誘導產生的IL-1，可能是改善母體肥胖和妊娠代謝性疾病潛在的治療方法[63]。Liong[64]用ERS抑制劑牛磺脫氧膽酸（tauro-ursodeoxycholic acid，TUDCA）下調IRE1α和GRP78基因，顯著降低了脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和聚肌苷酸-聚胞苷酸（polyinosinic- polycytidylic acid，［Poly（I:C）］）等導致的IL-6、IL-8、IL-1β和MCP-1，再次證實了人類骨骼肌中ERS誘導的炎癥和胰島素抵抗過程參與了GDM的發展。

由于有效的UPR防止了細胞的凋亡，GDM胎盤和胎兒的過度生長可能與凋亡途徑激活減少有關[8,47]。由此，UPR也被認為構成了胎盤功能不良的標志。Belkacemi發現，GDM胎盤的細胞凋亡指數明顯低于對照組，而葡萄糖轉運蛋白（SLC2A）比對照組高出了3倍，SLC2A高表達與胎盤的巨噬細胞發揮作用有關[8]。與之類似，Farias研究還發現，GDM孕婦臍靜脈內皮細胞和脂肪細胞中人類CHOP同源蛋白（hCHOP）高于對照組，且與SLC29A1啟動子的活性降低有關[25]。ER穩態受損也與GDM有關，如，GDM患者中臍靜脈內皮細胞中CHOP表達增加，也在一定程度上表明了ERS與胎盤脈管系統中血管生成之間的潛在聯系[34]。最近的研究也證實了代謝性酸中毒不是高血糖所引起，而是GDM胎盤中ERS引起的[116]。綜上所述，ERS和UPR信號分子在保持胎盤功能穩態和預防GDM中發揮著重要的作用。

氧化應激是GDM與先兆子癇的主要病因[90]，氧化應激也是胎盤ERS的強誘導者[47,115]。此外，先兆子癇中也存在胎盤細胞氧化應激的現象[15]。胚胎植入、血管生成和胎盤發育等都會產生活性氧（ROS）和氮，主要通過線粒體途徑或通過黃嘌呤脫氫酶蛋白水解切割成黃嘌呤氧化酶形式導致ROS的產生[15]；其次，蛋白質折疊本身就是產生ROS的氧化事件。因此，高分泌負擔或反復嘗試重折疊可能導致ROS在細胞內的濃度升高[15]。此外UPR可以激活一些與氧化應激相同的細胞內炎癥信號通路。PERK-Nrf2和IRE-CHOP是細胞在ERS下的兩種不同轉歸途徑，PERK-Nrf2上調抗氧化酶表達，而IRE-CHOP則促進細胞凋亡[115]。Muralimanoharan發現，GDM患者胎盤中乳酸脫氫酶增加，強調了合成代謝途徑活化與線粒體功能障礙的相關性，其中miR-143起到了關鍵的介導作用[75]。而線粒體功能障礙與氧化應激密切相關，兩者影響著GDM患者的胎盤[57]。線粒體產生的ATP被認為是大多數真核細胞的主要能量來源，在胎盤的滋養細胞中，它們具有作為類固醇激素合成及參與膽固醇轉運和代謝的重要功能。在滋養層的細胞分化過程中線粒體也發生了形態學的改變，典型的類固醇生成細胞的管狀嵴通常在妊娠后期的合體滋養層中廣泛存在，同時伴有大量的ER[14]。此外，嚴重的先兆子癇患者胎盤中分離的線粒體顯示出顯著的形態學改變[57]。胎盤線粒體和內質網穩態的擾動因此可能驅動不同的下游代謝效應。

Yung團隊研究證實，利用維生素等抗氧化劑對高糖誘導的胎盤ERS有積極的預防效果[116]。因此，外源性抗氧化劑的補充對改善GDM患者胎盤ERS具有積極的臨床意義[47]。此外，Cheng研究推測，GDM會改變胎兒內皮細胞的氧化還原蛋白質組，導致受損的核轉錄因子Nrf2介導抗氧化防御[20]。Nrf2在維持線粒體功能和保護細胞免受ERS中起著關鍵的作用。GDM胎兒內皮細胞中氧化還原信號傳導的持續缺陷將破壞細胞對子宮內氧化應激的防御，使子代在后期的生活中增加2型糖尿病和心血管等代謝性疾病的風險[20]。這在一定程度上也提示了Nrf2誘導物有可能成為有潛力的基因靶向治療藥物。迄今為止的研究表明，無氧糖酵解作為一種基本機制與母體糖尿病、胎盤和胎兒發育中的損傷密切相關，而有氧運動聯合抗氧化劑更能提高機體抗氧化酶的活性。抗氧化治療的效果取決于運動強度[89]。時下，妊娠期運動抗氧化的研究還鮮有報道，對有氧運動抗氧化作用劑量與效應的探索仍然是今后研究的重點。

3 運動介導的孕期代謝性疾病與內質網自適應機制

妊娠過量的脂質積累引起脂毒性和炎癥，運動則是防治代謝性疾病的有效方法之一。較多研究已證實運動可以增加骨骼肌葡萄糖轉運蛋白、抗氧化劑和脂肪酸氧化酶活性。研究認為，運動對UPR的改善機制是運動介導的代謝適應[80]。而長期運動對孕期代謝益處與妊娠期久坐生活方式引起的病理變化的具體分子機制尚未完全厘清。

Kim發現，運動后ERS在人類骨骼肌中被激活，與安靜狀態下相比，在完成200 km比賽后的3 h，BiP蛋白表達、ATF4 mRNA水平、XBP1的拼接和未拼接水平都顯著增加[51]。由于急性運動后骨骼肌中炎癥和氧化應激被激活，UPR的增加和蛋白酶體活性的降低，變成了細胞應激后的應對機制[59]。運動后UPR的激活是對當前應激狀態的保護機制，這在WU的研究中予以證實[108]，在一次中等強度的運動后小鼠骨骼肌中的UPR被激活，但在幾次訓練之后，UPR一些標志物的激活減少，有些甚至被抑制。值得注意的是，在四頭肌和腓腸肌中UPR被激活，而在非負重條件下，豎脊肌或心臟中UPR沒有明顯的改變。這意味著，肌肉收縮施加的機械應力或直接參與運動的肌肉產生一些代謝改變，在UPR活化過程中起著重要的作用。

此外，運動對疾病的防治效果和它誘導的生物反應與運動的強度密切相關，生物學反應根據運動強度的變化而變化，因此誘導不同程度的ERS。研究者對比了兩組不同強度的運動，5周后發現，大強度的運動訓練增加了線粒體的生物合成并降低了ERS和大鼠骨骼肌組織細胞凋亡的信號傳導[52]。運動對ERS的影響具有一定的組織特異性，如，自主運動可以有效上調下丘腦、海馬和皮層區域中的UPR相關蛋白表達，而長期強迫性游泳訓練使得高脂誘導小鼠的脂肪組織中PERK和elF2α磷酸化降低[85]。但是，運動對妊娠期代謝密切相關的骨骼肌、胰腺、胎盤和肝臟等組織的影響如何，現階段的研究還較為匱乏，還需我們進一步審查運動形式、運動種類、組織影響和UPR反應階段等方面的關系。

GDM和先兆子癇被認為是孕期糖脂代謝異常相關的代謝綜合征表征[13]。氧化應激被認為與妊娠期代謝性疾病的發病有關，脂質過氧化物的增加導致內皮功能障礙是其主要原因[33]，一氧化氮（NO）的生物利用度降低也是發病機理之一[112]。研究者認為，長期有氧運動對氧化應激和內皮細胞功能有積極的調節作用，是妊娠期代謝性疾病良好的非藥物性治療方式[112]。已有研究證實，有氧運動可以顯著地降低受試者的血壓和氧化應激，但如果運動強度過大則可能損傷內皮細胞[3]。這種機制類似于孕期運動劑量與健康效應之間的“U”型效應（圖3）即中等強度的運動負荷時擁有最佳的健康效應。而在實際的運動過程中，孕期女性，尤其是代謝性疾病人群的運動負荷有別于常人。雖然美國婦產科醫師學會（American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG）推薦的每周150 min中等強度的有氧運動[1]，而對于妊娠期患有代謝性疾病的人群而言，這種“中等強度”的界限還需要更加合理和科學的界定。其次，運動對氧化應激與抗氧化應激之間本身就存在一種共生關系，除抗氧化應激外，運動本身就產生ROS，其潛在來源包括線粒體的呼吸鏈，超氧化物的黃嘌呤氧化酶產生、一氧化氮合成、兒茶酚胺氧化和嗜中性粒細胞誘導的氧化刺激[3]。機體在這種被氧化與抗氧化的過程中導致組織抗氧化防御機制的上調，而Gounder指出，運動誘導機體抗氧化能力的提高，極有可能與Nrf2介導的ERS改善有關[30]。最新研究顯示[96]：4周運動誘導了AMP活化蛋白激酶（AMPK）和隨后的過氧化物酶體增殖物激活受體δ（PPARδ）的激活，有助于改善血管內皮細胞的ERS，該研究也揭示了運動有助于PPARδ介導的ERS抑制，并為治療妊娠期代謝性血管病變提供了潛在的有效靶標。

圖3 孕期運動劑量與健康效應

Figure 3. The Relationship of Exercise Dose and Health Effects During Pregnancy

注：改編自Mottola M F[74]，當孕期久坐不動或超過一定的運動負荷對子代與母體都會產生健康的負向效應，尤其是胎兒健康效應對運動的敏感性更甚母體本身。

ERS中的炎癥通路也是孕期代謝性疾病發生與發展的一個關鍵位點[42]。ERS中與炎癥相關的信號通路主要有JNK-AP1和IKK-NF-kB途徑（圖4）。幾項研究都表明了運動可以反轉炎癥細胞因子的mRNA表達模式，在妊娠期糖尿病人群中，單核細胞趨化蛋白-1，纖溶酶原激活物抑制劑-1和IKKβ在脂肪組織中高表達[85]。作為一種抗炎分子，熱休克蛋白70（HSP70）可以減少炎癥介質在不同炎癥模型中的釋放，HSP70可以與NF-kB相互作用以發揮這種抗炎作用[28]。研究證實，在無氧閾強度下持續4 min的單次運動即可使得HSP70 mRNA表達顯著升高[12]。此外，運動降低了脂肪、胰腺和肝臟中的TNF-α、IL-6和Toll樣受體4的表達水平，運動鍛煉具有較好的抗炎作用[71]。體力活動可以較好地阻止大鼠肝臟和脂肪組織中NF-kB磷酸化水平的升高。在JNK敲除的小鼠中，肥胖誘導的促炎因子如TNF-α、IL-6和MCP-1等的表達也被抑制[104]。IRE-1α和PERK分支可以導致NF-kB-IKK通路的激活[42]，JNK和IKK的激活通過使胰島素受體底物（IRS1和IRS2）絲氨酸磷酸化從而抑制胰島素作用。值得注意的是，這些途徑的激活在孕期代謝異常和胰島素機制中發揮著重要的作用。孕期過量的營養物質本身可以作為誘導ERS的信號，其與炎性信號通路的激活直接相關。如，GDM中游離脂肪酸的代謝和運輸障礙，過量的游離脂肪酸誘導肌細胞、胰腺β細胞、肝細胞和胎盤細胞中產生炎癥[54]。白介素15（IL-15）作為骨骼肌葡萄糖攝取和利用的循環肌源性細胞因子被一些研究所發現。作為免疫調節因子，IL-15被認為能增加骨骼肌中的葡萄糖攝取，改善骨骼肌胰島素敏感性[16,111]。Yang等研究發現，跑臺運動促進了高脂誘導的胰島素抵抗（IR）大鼠骨骼肌IL-15和IL-15受體α（IL-15Rα）的表達，IL-15對ERS的抑制作用可能與運動訓練對胰島素敏感性的改善有關[111]。但是，IL-15對于妊娠期胰島素敏感性的直接作用仍未徹底闡明。另外，線粒體損傷衍生的ROS是炎癥小體形成的主要觸發因素，Peeri等認為，運動對自噬過程的增強加速了損傷線粒體的消除，從而導致ROS和無菌性炎癥的降低[86]（圖4）。因此，線粒體的穩定更新對于正常和健康的線粒體表現至關重要。研究證實，孕期經常性運動還能增加骨骼肌線粒體的數量[112]。線粒體生物發生也被證明在控制UPR過程中具有關鍵的作用，轉錄共激活因子PGC-1α是一種關鍵的調控因子，在維持線粒體功能，機體氧化代謝和能量穩定的過程中發揮著重要的調控作用[27,62,76,117,118]。運動過程中涉及了骨骼肌功能的調節，這對全身代謝的平衡起著重要的作用。在GDM等妊娠期代謝性疾病中常伴隨骨骼肌線粒體功能障礙及骨骼肌中PGC-1α和PGC-1β水平的降低[91]。此外，發現PGC-1α是通過ATF6共激活介導肌管和骨骼肌中的UPR，其中包括激活ATF-4和CHOP等分子標記改善機體的ERS。從而推斷一些骨骼肌特異性因子可能存在或者影響著PGC-1/ATF6蛋白復合物的功能。而運動誘導的PGC-1α表達可能在疾病的自適應機制中發揮著重要的角色[94]。CA2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶4（CaMK4）在運動的代謝適應中具有重要的調節作用，這可能也與PGC-1α基因的轉錄控制有關[26]。因此，骨骼肌中線粒體、ERS及運動三者之間的耦合關系還需進一步的厘清。

圖4 運動、炎癥與應激

Figure4. Exercise, Inflammation and Stress

隨著“Sports is Medicine”（運動即良醫）理念的深入，拓展了運動對孕期代謝性疾病的防治認識的新思路。孕期是否可以借鑒Booth和Laye所建議的那樣[10]，用“運動藥丸”來模擬產生與運動類似的分子效應，筆者認為這種代謝調節的藥丸療法在現階段還是難以實現的，因為運動對人體帶來的是多重的代謝效應與免疫應答，不僅僅是幾種簡單分子效應的組合。

4 結語

為了適應孕期代謝應激，運動可以刺激ER實現新的代謝平衡。適宜的運動可以減輕氧化應激、線粒體功能障礙和鈣離子失衡，這可能是重建孕期代謝性疾病中ER平衡的潛在機制。

運動介導的妊娠期代謝性疾病中UPR調節作用的研究仍然較少，其機制仍未徹底闡明，探索孕期代謝性疾病與運動介導的改善機制還需更多的研究。運動作為有效的非藥物預防和治療手段，不同的妊娠期代謝性疾病模型，不同的干預方式（如運動類型、運動強度、持續時間等）可能存在不一致的結果。與機體在運動后UPR標志物的增加相比，其相應減少的效應到底如何？運動如何有效地誘導下游通路的增加，而選擇性地減少其他UPR標記？這些都是今后運動與孕期健康促進領域所需要探索和研究的問題。

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Adaptive Mechanism of Endoplasmic Reticulum by Gestational Metabolic Diseases and Exercise Mediated

ZHU Xiao-feng1,2, MAYun1, YE Qun1,3, LIANG Chen1, FU Shan1,4

1.National Reserch Institate of Sport Medicine,Beijing 100061,China;2.Jiaxing University,Zhejiang 314000,China;3.Shanghai University of Sport,Shanghai 200438, China; 4.Wenzhou Medical University, Zhejiang 325035, China.

Gestational metabolic diseases share a common feature, which is the development of insulin resistance to pathological glucose and lipid metabolism disorders. It has thus led to vascular endothelial injury, placental inflammation and aggravated oxidative stress.. A variety of endogenous and exogenous cell damage will induce endoplasmic reticulum stress in endocrine organs, such as pancreas and placenta. Such damage to the internal environment of the body may lead to fetal programming susceptibility, thus adding to the risk of future development into metabolic diseases. Exercise can stimulate the endoplasmic reticulum to achieve a new metabolic balance, so as to adapt to the gestational metabolic stress. Appropriate exercise can alleviate oxidative stress, inflammatory response, mitochondrial dysfunction and calcium ion imbalance, which may account for the underlying mechanism of reconstructing endoplasmic reticulum balance in gestational metabolic diseases.

梁辰,女,副主任醫師,碩士生導師,主要研究方向為運動與醫務監督,E-mail:lclc3@163.com。

1002-9826(2018)03-0068-11

G804.7

Ａ

2017-10-11；

2018-02-09

國家體育總局政府性基金資助項目(109031000000015J001);嘉興市科技計劃項目（2017AY33078）。

朱小烽,男,講師,在讀博士研究生,主要研究方向為婦幼體力活動與健康促進,E-mai:zhuxiaofeng102@126. com。

10.16470/j.csst.201803009