伊維菌素在不同動物中安全性、藥效學和藥代動力學的差異性研究進展

邢一丹，蔡云鵬，張亞峰，熊 丹，楊世壯，潘保良*

(1.中國農業大學動物醫學院，北京 100193；2.河北威遠動物藥業有限公司，石家莊 052165)

愛比菌素(Abamectin,ABA，國內常稱之為阿維菌素)是從阿佛曼鏈霉菌(Streptomycesavermitilis)的發酵產物中提取的大環內酯類抗生素，伊維菌素(Ivermectin,IVM)為ABA的雙氫衍生物。由于具有廣譜、高效、使用安全、與其他抗寄生蟲藥物無交叉耐藥性等突出特點，IVM被廣泛應用于畜禽線蟲病和外寄生蟲病的防治。1981年IVM成功上市后，迅速占領了全球抗寄生蟲獸藥的大部分市場，2年時間成為市場的領導者并一直保持這一地位。在剛上市的5年內，IVM成功在46個國家注冊，治療約3.2億頭牛，1.51億只羊，2100萬匹馬和570萬頭豬[1]。盡管IVM有良好的動物適用性，被廣泛應用于豬、牛、羊、犬、貓、兔等多種動物，但IVM在不同動物中的安全性、藥效學和藥代動力學特征不盡相同，對其安全有效地使用有著重要的影響。目前這方面的研究很少，本文就IVM在不同動物中的安全性、藥效學和藥代動力學差異作如下綜述。

1 安全性

IVM主要是通過促進γ-氨基丁酸(GABA)的產生來阻斷神經信號傳遞，并且打開由谷氨酸控制的氯離子(Cl-)通路，增加神經膜對Cl-的通透性，從而使神經信號的傳遞受到阻礙，最終導致神經麻痹，肌肉細胞失去收縮能力而使蟲體死亡[2]。哺乳動物外周神經的傳遞介質是乙酰膽堿，所以不受IVM影響；中樞神經系統受GABA調節，但是哺乳動物的血腦屏障可以阻遏IVM的進入，因此，IVM對大多數哺乳動物的安全系數較高。但是，對血腦屏障發育不全的幼畜或存在血腦屏障缺陷的動物而言，IVM可能會引起明顯的毒副反應。

在大多數成年哺乳動物中，IVM有較寬的安全范圍。對于大多數家畜而言，IVM口服、皮下注射的推薦劑量為0.2 mg/kg(豬：0.3 mg/kg)、澆潑給藥的推薦劑量為0.5 mg/kg。給牛皮下注射6.0 mg/kg(推薦劑量的30倍)的IVM，只是出現較輕的毒副反應；而以推薦劑量的40倍給藥，才發生明顯的中毒反應和死亡。犬口服5.0 mg/kg(推薦劑量的25倍)的IVM，出現瞳孔散大和震顫，但是不會死亡。按3.0 mg/kg的劑量給馬注射IVM(15倍推薦劑量)，可出現散瞳現象；以推薦劑量的60倍給藥，毒性癥狀更加明顯，但是也未引起死亡。據王衛明報道[3]，波爾山羊種公羊第一次超10倍量注射蟲克星(有效成分為IVM)并未引起發病，而時隔8 d后第二次注射才引起蓄積中毒。IVM對胎兒也有較好的安全性。用IVM給懷孕的實驗室嚙齒類動物用藥，只有當母體在或者接近中毒劑量時，才導致胎兒發育異常，但并無證據表明懷孕動物的治療劑量需要高于推薦劑量[4]。以上數據充分說明IVM的安全范圍較大，為IVM的廣泛使用提供安全保證。雖然IVM的安全性很高，但是在實際應用中，由于誤用劑量或是忽略了有些動物對IVM比較敏感的情況，也會出現中毒現象。IVM中毒的臨床癥狀是瞳孔散大，精神沉郁，共濟失調，癱臥在地，最后導致死亡。IVM中毒沒有特效解毒藥，如果及時發現，并采取對癥治療措施可緩解中毒癥狀，甚至解救成功。

有些動物對IVM的耐受性不高，在臨床中要慎重使用。馬肌內注射IVM，常常發生嚴重的局部反應，甚至引起組織壞死；皮下注射IVM后，可在皮下出現明顯的腫脹，導致藥物吸收減慢。由于存在這種局部反應，一般不給馬注射IVM，多用糊劑經口給藥。幼畜的血腦屏障發育不完善，因此，對IVM更加敏感，容易出現中毒反應，如果哺乳母豬高劑量使用IVM時，可能引起哺乳仔豬中毒。此外，具有血腦屏障缺陷的動物都應當謹慎使用IVM。某些品種的牧羊犬對IVM較為敏感，例如柯利犬、蘇格蘭牧羊犬、阿富汗獵犬、喜樂蒂牧羊犬等，尤其柯利犬更是高度敏感，其耐受量僅為50 μg/kg。這是由于柯利犬的中樞神經系統缺乏P-糖蛋白或P-糖蛋白功能缺陷，而P-糖蛋白可作為跨膜外排泵限制藥物進入腦組織，從而保護動物免受IVM的神經毒性侵害[5]。IVM可穿過龜的血腦屏障，常常引起嚴重的后果[6]。

除了上述由于動物自身因素造成的IVM毒副反應外，用IVM治療某些寄生蟲時，也可能產生嚴重的不良反應。向感染微絲蚴的變色龍注射0.2 mg/kg的IVM，IVM可殺死血液中的微絲蚴，死亡的微絲蚴釋放出內毒素，從而導致不良反應的發生。因此，不推薦IVM治療感染微絲蚴的變色龍[7]。在另一項科研試驗中，給食蟹猴單劑量0.2 mg/kg的IVM來防治體內線蟲，17 d后在常規吸入麻醉并植入股骨導管2 h后，食蟹猴死亡。解剖發現食蟹猴有嚴重的肺出血和斑塊狀隆起，并在肺血管和肺、心包膜等其他重要組織的纖維囊腫中找到了絲蟲。這可能是由于IVM殺死的絲蟲形成寄生栓塞，這些寄生栓塞引起肺梗死和炎癥反應，嚴重損害肺功能，導致其在麻醉后死亡[8]。在成都的大熊貓繁育研究基地，有3只圈養的大熊貓按照正常劑量口服IVM，進行體內外寄生蟲病的常規預防，突然發生中毒性休克反應，臨床癥狀與常規的IVM中毒癥狀不同，這3只大熊貓都表現為瞳孔縮小，搶救后休克癥狀完全解除。研究人員已經證明大熊貓不存在類似柯利犬的多藥拮抗蛋白(MDR)基因缺陷，從而排除了大熊貓因血腦屏障缺陷中毒的可能性。經深入分析，研究者推測IVM引起大熊貓休克的可能原因是大熊貓在使用IVM前已經感染某種絲蟲，該寄生蟲蟲體或者蟲體產生的微絲蚴已經移行到重要器官，IVM治療時引起蟲體或微絲蚴的突然大量死亡，導致大熊貓機體突然出現一種與死亡蟲體或者微絲蚴相關的過敏性休克反應[9]。以上三則病例提示，IVM殺蟲效果較快，在使用IVM治療感染絲蟲或微絲蚴的動物時，應該考慮被殺死的蟲體會堵塞重要組織器官這一情況，否則容易引起嚴重的后果。

2 藥效學

IVM抗蟲譜極廣，對不同動物的絕大多數線蟲和體外寄生的節肢動物均有很強的驅殺作用。由于吸蟲、絳蟲、細菌、放線菌等不以GABA為神經遞質，而且缺少受谷氨酸控制的Cl-通道，所以IVM對其無效。IVM不僅抗蟲譜廣，動物的適用范圍也比較大。IVM可用于家畜、家禽和寵物，也可用于野生動物，魚類等。

在牛、羊、豬等家畜中，IVM對絕大多數線蟲和外寄生蟲有很好的療效。例如對牛、羊血矛線蟲、奧斯特線蟲、毛圓線蟲、古柏線蟲和食道口線蟲等胃腸道蠕蟲成蟲，單劑量0.2 mg/kg口服或注射給藥，驅蟲率可達98%～100%。IVM對牛羊的血虱、疥螨、癢螨和蜱等體外寄生蟲也有較好的驅除效果[10]。山羊皮下注射IVM注射液，14 d胃腸道線蟲卵全部轉陰，3周后驅蟲效果逐漸減弱[11]。IVM對豬蛔蟲幼蟲轉陰率和減蟲率均在90%以上，成蟲蟲卵減少率可達100%[12]。用0.5 mg/kg的IVM對豬進行皮下注射驅除有齒冠尾線蟲，可持效61 d[10]。

與家畜相比，IVM在家禽中的應用相對較少。內服或皮下注射0.2～0.3 mg/kg劑量的IVM對家禽線蟲如雞蛔蟲和封閉毛細線蟲以及家禽膝螨(突變膝螨)等均有高效。IVM雖然對雞皮刺螨有效，但持效期短，且有效劑量接近中毒劑量，因此，難以在雞場中使用。IVM對雞異刺線蟲無效[13]。

在寵物中，犬單次口服25 μg/kg的IVM，犬鉤蟲的蟲卵減少率、驅蟲率和治愈率均達到100%[14]。此外，IVM對犬弓首蛔蟲成蟲及第四期幼蟲、犬鞭蟲、毛細線蟲、奧氏奧斯特線蟲和腸道糞類圓線蟲等都有極佳的驅除效果。IVM對犬、貓的節肢動物感染也有不錯的效果，如耳螨和疥螨。按0.3 mg/kg的劑量給藥，可控制姬螯螨感染[13]。

相對于以上家畜而言，IVM在野生動物上的研究少得多，抗蟲譜也需要進一步確認。向刺猬注射0.2 mg/kg的IVM[15]，可以100%有效地抵抗肺線蟲的感染，但是，在兩個月后用0.4 mg/kg的劑量進行二次治療，毛細線蟲卻沒有得到控制。實驗證明，IVM對浣熊的毛細線蟲與泡翼線蟲有效[16]。用0.2 mg/kg的IVM治療感染鉤蟲的豹子[17]，治療后的第七天糞便檢查EPG為0，說明IVM對豹子的鉤蟲十分有效。

在魚類方面，IVM能驅殺魚體或鰓上寄生的中華鳋、錨頭鳋、車輪蟲、指環蟲、線蟲幼體等寄生蟲[18]。Samaee曾測試IVM在感染毛細線蟲的斑馬魚中的療效[19]，確定在兩次給藥(一天兩次)后消除感染，并與其他驅蟲劑進行比較，表明IVM的治療效果最好。

雖然IVM對于大部分動物都有較高的療效，但是也有一些例外。Cripps等對澳大利亞自由放養的東部灰色袋鼠用IVM(sc，200 μg/kg)和阿苯噠唑(po，3.8 mg/kg)進行了三次田間療效實驗[20]。結果表明，IVM的藥效低，糞便卵數(FEC)只降低了28%。在阿苯達唑治療后，FEC減少100%。IVM對袋鼠的圓線蟲的藥效遠遠低于已經報道過的食草動物。這在一定程度上可能是受到宿主的藥物代謝的影響，也可能是由于感染東部灰色袋鼠的線蟲對IVM的敏感性較低。GL D'Alterio等曾報道IVM在治療自然感染足螨病的羊駝失敗的案例[21]。IVM按照0.4 mg/kg的劑量在14 d內分三次皮下給藥，用螨蟲數量和皮膚的病變積分評價，結果僅在第7天發現螨蟲數量有明顯下降，之后螨蟲數量再次增加并且持續在較高的水平。韓嬌嬌等也報道了用0.2 mg/kg劑量的IVM治療羊駝疥螨防治失敗的病例[22]，發現IVM在羊駝體內吸收差、代謝快，這與羊駝特殊的生理特征有關。

寄生蟲的抗藥性是影響IVM臨床應用效果另一重要因素。近年來，隨著臨床應用中IVM的大量使用，在不少動物身上都發現了IVM的抗性蟲株，導致IVM的臨床藥效大大降低。2010年，RA Gillespie等測試評估了美國的兩個美洲駝農場和一個羊駝農場的驅蟲抵抗力[23]，根據世界獸醫寄生蟲學進展評估(WAAVP)指南的指導原則，確定美洲駝和羊駝的胃腸道線蟲存在對IVM的抗性。2013年，給9匹感染尖尾線蟲的二十月齡的小馬服用劑量為0.4 mg/kg的IVM，有6匹馬在治療后檢測出馬尖尾線蟲成蟲[24]。這是歐洲第一個在馬尖尾線蟲中表現出驅蟲抵抗力的研究。2016年，對新西蘭的牛場進行常規抗蠕蟲效力測試[25]，證實新西蘭的牛中存在具有抗IVM的奧斯特線蟲，在一些分離物中可能存在對IVM和阿苯達唑的雙重抗性，這是首次在新西蘭的牛中確認具有大環內酯類藥物抗性的奧斯特線蟲。2017年，有研究測試了犬血紅扇頭蜱對IVM的易感性[26]，結果發現，有10個蜱群(66.7%)對IVM具有抗性，這是世界上第一次報告血紅扇頭蜱在犬中出現IVM抗性。隨著IVM越來越多地使用，抗性種群可能會越來越多，抗藥性對IVM臨床藥效的影響，值得關注。

3 藥代動力學

不論何種給藥途徑，在何動物體內，IVM主要通過糞便消除，占所給劑量的90%，其中尿液的排泄小于2%，也可通過膽汁排泄。乳牛、綿羊和山羊還可通過乳腺排泄，而這種排泄與IVM的高親脂性有關[5]。有研究表明，給母羊皮下注射IVM，乳汁中的藥物濃度與血藥濃度相近[27]。Bogan等報道了給母羊內服0.2 mg/kg的IVM后，羔羊通過乳汁可以獲得4%的藥物含量[28]。

IVM在體內只有小部分能夠代謝，大部分以原藥形式排出，因此，在IVM藥代動力學和殘留試驗中，一般以IVM原形作為檢測的靶標物質。肝臟和脂肪是IVM在體內代謝的兩個主要場所，也是藥物分布濃度最高，消除速度最慢的2種組織。與脂肪中的代謝不同，肝臟的代謝產物極性比母藥略有增強，肝代謝物被脂肪酸酯化，并作為非極性體儲存在脂肪中，在牛和羊的脂肪組織中可發現極性較小的代謝物。但是，豬的肝代謝缺乏伯羥基官能團，并且不利于底物的酯化，所以，在豬體內并未發現這種非極性代謝物。反芻動物與單胃動物的代謝產物不完全相同，牛、綿羊和大鼠的主要代謝產物是24-羥甲基-22,23雙氫阿維菌素B1a及其單糖以及B1b同類物；豬體內代謝產物為 22,23雙氫阿維菌素B1a和B1b的3'-o -脫甲基衍生物[29]。

IVM在不同種屬動物中的藥代動力學特征既有一些共性，也呈現出一些種屬，甚至個體差異。IVM在不同種屬動物內的分布較為廣泛,表現為表觀分布容積比較大，在牛、羊、豬、犬體內的表觀分布容積分別為0.45～2.4、4.6、4.0、2.4 L/kg。IVM在動物中消除緩慢，持效期較長。牛皮下給藥，消除半衰期可達4 d，平均滯留時間為5.6 d[30]。當血漿濃度達到0.5～1.0 ng/mL就可驅除牛體內的大部分的胃腸道線蟲和肺線蟲，給牛一次皮下注射0.2 mg/kg的IVM，持效期可達十天以上。口服IVM，馬的平均滯留時間(MRT)為4.2 d，但是驢的MRT相對更長,達到6.5 d，且IVM在驢體內消除較慢，半衰期為7.4 d[31-32]。IVM在犬體內吸收很快，皮下注射0.3 mg/kg,血漿藥物濃度1.33 d即可達峰，消除半衰期4.96 d[33]。兔的消除半衰期比犬更短，僅有1.5 d[34]。

動物的生理狀態，特別是體脂豐富程度，對IVM的藥代動力學特征有明顯影響。羊的脂肪比牛多，因此，與牛相比，羊的表觀分布容積大，血漿濃度低。同時IVM微乳制劑皮下給藥，綿羊的達峰濃度僅是牛的一半，但是達峰時間卻比牛快，AUC也遠遠高于牛[35-36]。豬的脂肪較多，IVM在豬體內分布較廣，消除時間更長。但是，豬的體型差別較大，脂肪量也有很大的不同，所以，豬的藥代動力學參數個體差異比較明顯。脂肪含量高的豬藥物吸收更慢，可利用率更高，其血漿水平在18 d內一直保持在2 ng/mL以上，而脂肪含量低的豬僅保持至11 d[37]，表明IVM在高脂肪的豬中持效時間更長。即使都屬于羊亞科，IVM在山羊和綿羊體內的藥代動力學特征也不盡相同；另外劑型對IVM在動物中的藥代動力學參數也有重要影響(表1)。韓嬌嬌給山羊和綿羊皮下注射IVM固體分散體混懸注射劑[27]，綿羊的Cmax和AUC分別是山羊的1.49倍和1.11倍，而且綿羊的藥物消除速度更慢，吸收進入血液循環的藥量更多。朱曉娟和孫博分別做了IVM脂質體在山羊和綿羊上的研究[38-39]，對比二人的結果，可也得出綿羊的Cmax比山羊更高，Tmax更短，這與韓嬌嬌的結果相近。以上事例說明，IVM新劑型在藥代特征上有了明顯的改良，但是，不管藥物劑型如何改變，在同種劑型相同劑量的情況下，藥代動力學結果的種屬差異的趨勢是一定的，其中的差異大體與傳統劑型的規律相同。

表1 IVM不同劑型在不同動物中藥代動力學參數Tab 1 Pharmacokinetic Parameters of Different Formulations of IVM in Different Animals

Cmax為最大藥物濃度，Tmax為到達最大藥物濃度的時間，AUC為藥時曲線下面積，t1/2為消除半衰期，MRT為藥物平均滯留時間。F:表示高脂肪含量；T:表示低脂肪含量

動物行為可能會影響IVM某些制劑的藥代動力學特征。如牛、兔有舔舐的行為，當給牛或背部澆潑IVM時，一部分藥物可通過舔舐，經口進入體內，雖可提高藥物的生物利用度，但可能會縮短藥物持效期，加大藥代動力學參數的個體差異，導致群體的療效不均。

4 展 望

對于大多數動物來說，IVM的安全性較高，但是有些動物由于血腦屏障發育不全(如幼畜)、血腦屏障存在缺陷(如柯利犬)等原因，對IVM較為敏感，給這些動物使用IVM要慎重。除自身因素外，應當考慮寄生蟲感染對IVM使用安全性的影響，尤其在治療感染絲蟲或微絲蚴的動物時，需要考慮被IVM殺死的蟲體可能對動物健康產生的嚴重后果。不同動物對IVM的敏感性、耐受性等有較大差異，明確藥物在動物中的安全范圍，才能最大限度地確保用藥安全。目前IVM的安全性評價并未涉及所有動物，相信隨著未來更深入的研究，IVM在各種動物中的的安全范圍將會進一步完善和確定，IVM的使用也會更加廣泛。

IVM抗蟲譜雖廣，但是也有局限性，只有在抗蟲譜內科學用藥才能獲得預期療效。IVM在臨床中應用廣泛，然而臨床獸醫的水平參差不齊，濫用IVM現象十分嚴重，會加速抗藥蟲株的產生，導致防治失敗。近年來，已經在不同動物中陸續發現IVM的抗性蟲株，這需要引起足夠的重視，一旦抗性蟲株傳播開來，將對動物生產產生難以估計的危害。

藥代動力學可以定量研究藥物在生物體內的吸收、分布、排泄和代謝規律，是合理開發藥物、制定臨床用藥方案必不可少的研究內容。IVM是一種親脂性較高的藥物，動物體內的脂肪可以作為IVM的藥物儲庫，其藥代動力學具有較大的表觀分布容積和較為緩慢的消除過程。但是，不同的動物的生理特征不同(特別是脂肪含量不同)，藥代動力學就會表現一定的差異。同時，也需考慮動物行為、藥物劑型對IVM藥代動力學特征的影響。因此，在給不同動物使用IVM時，需要根據IVM在其體內的藥代動力學特征，制定最合適的用藥方案，確保動物安全并達到最佳防治效果。

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