妊娠早期單純甲狀腺過氧化物酶抗體陽性對妊娠晚期甲狀腺功能及不良妊娠結局影響的meta分析

岳欣欣 付 洋

1.遼寧何氏醫學院(沈陽，110163)；2.北部戰區總醫院

妊娠合并甲狀腺疾病是常見的內分泌疾病，將會導致不良妊娠結局，如流產、早產、死胎等的發生[1]。甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)是由于甲狀腺自身免疫功能紊亂而產生的抗體，它參與甲狀腺組織的自身破壞過程，可引起甲狀腺功能的異常，對妊娠結局及后代產生不良影響[2]。目前，國內外對于單純TPOAb陽性對妊娠晚期甲狀腺功能及妊娠結局影響的報道較少，本研究通過meta分析，探討單純TPOAb陽性對妊娠晚期甲狀腺功能及妊娠不良結局的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索Pubmed、Embase、中國生物醫學文獻、維普中文科技期刊、萬方數據庫和中國知網。中文檢索詞為“甲狀腺過氧化物酶抗體”和“妊娠、孕婦、不良妊娠結局、異常妊娠結局、早產、自然流產、胎盤早剝、胎兒宮內發育遲緩、胎膜早破、胎兒窘迫、妊娠高血壓、妊娠糖尿病或低出生體重兒”和“甲狀腺功能減低、亞臨床甲減”。英文檢索詞為“thyroid peroxidase autoantibody”and “pregnant outcomes or pregnancy or pregnant woman or adverse birth outcome or placenta praevia or abruptio placentae or intrauterine growth retardation or fetal distress or gestational hypertension or gestational diabetes or low birth weight or premature rupture of memberane”and “hypothyroidism or Subclinical hypothyroidism”。檢索時間為2000年1月-2018年5月。

1.2 納入與排除標準

單純TPOAb陽性但甲狀腺功能正常者妊娠晚期甲功異常及不良妊娠結局的病例對照研究，文種包括中文、英文。同一臨床試驗發表的多篇文獻作同一項處理。排除綜述、病例報告、動物實驗、檢索文獻中無本研究所需數據的資料。

1.3 質量評價與資料提取

1.3.1文獻質量評價使用NOS評價標準對隊列研究進行評價。

1.3.2資料提取兩位獨立研究者閱讀納入文獻全文后進行數據提取，提取內容包括作者、出版時間、納入和排除標準、樣本量、患者基本信息、隨訪時間，失訪人數等。

1.4 統計學分析

采用Review Manager 5.1軟件進行meta分析。各納入研究結果間異質性采用χ2檢驗，若異質性檢驗差異無統計學意義(I2<50%)，采用固定效應模型進行meta分析；當異質性檢驗差異有統計學意義(I2>50%)，采用隨機效應模型進行meta分析。不能進行定量分析時選擇定性分析方法，進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻納入結果

檢索出中英文文獻956篇，經過篩選，最終納入18篇文獻，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究文獻的基本特征

納入18項研究，中文文獻10篇，英文文獻8篇，見表1。

2.3 納入研究的文獻質量評價

18篇研究均描述了研究對象的選擇、組間的可比性，詳細的結局情況。但有些研究未描述盲法及失訪的情況，18篇研究的NOS評分均>6分。由兩名研究者根據納入和排除標準獨立閱讀、篩選文獻，剔除樣本量小、質量差、重復報道、無原始數據等文獻。

2.4 meta分析

2.4.1妊娠早期單純TPOAb陽性對早產的影響13個研究報道了妊娠早期單純TPOAb陽性(甲功正常)對早產的影響[3-4,6-8,10-11,13-14,16-19]，各組間存在異質性(I2=57%)，采取隨機效應模型進行meta分析，結果顯示妊娠早期單純TPOAb陽性與早產不具有相關性(OR=0.99，95%CI 0.65～1.52)。見圖2。

2.4.2妊娠早期單純TPOAb陽性對流產的影響9個研究報道了妊娠早期單純TPOAb陽性對流產的影響[3-4,8,11,15-17,19-20]，各組間不存在異質性(I2=25%)，采取固定效應模型進行meta分析，結果顯示妊娠早期單純TPOAb陽性與流產具有相關性，可增加流產的發生率(OR=3.35，95%CI 2.51～4.47)。見圖3。

表1 納入研究文獻的基本情況

T：TPOAb(+)，甲功正常；C：TPOAb(-)，甲功正常

圖2 妊娠早期單純TPOAb陽性對早產的影響

圖3 妊娠早期單純TPOAb陽性對流產的影響

2.4.3妊娠早期單純TPOAb陽性對胎兒低出生體重的影響4個研究報道了妊娠早期單純TPOAb陽性對胎兒低出生體重的影響[3,6,14,18]，各組間不存在異質性(I2=0%)，采取固定效應模型進行meta分析，結果顯示妊娠早期單純TPOAb陽性與胎兒低出生體重不具有相關性(OR=1.26，95%CI 0.78～2.05)。見圖4。

2.4.4妊娠早期單純TPOAb陽性對胎膜早破的影響6個研究報道了妊娠早期單純TPOAb陽性對胎膜早破的影響[6,10,12-14,16]，各組間存在異質性(I2=65%)，采取隨機效應模型meta分析結果顯示，妊娠早期單純TPOAb陽性與胎膜早破不具有相關性(OR=1.09，95%CI 0.83～1.46)。見圖5。

2.4.5妊娠早期單純TPOAb陽性對宮內胎兒發育遲緩的影響5個研究報道了妊娠早期單純TPOAb陽性對宮內胎兒發育遲緩的影響[5,7-8,14,16]，各組間存在異質性(I2=53%)，采取隨機效應模型進行meta分析，結果顯示妊娠早期單純TPOAb陽性與宮內胎兒發育遲緩具有相關性，可增加宮內胎兒發育遲緩的發生率(OR=1.64，95%CI 1.19～2.27)。見圖6。

圖4 妊娠早期單純TPOAb陽性對胎兒低出生體重的影響

圖5 妊娠早期單純TPOAb陽性對胎膜早破的影響

圖6 妊娠早期單純TPOAb陽性對宮內胎兒發育遲緩的影響

2.4.6妊娠早期單純TPOAb陽性對胎盤早剝的影響4個研究報道了妊娠早期單純TPOAb陽性對胎盤早剝的影響[6,12,14,19]，各組間不存在異質性(I2=0%)，采取固定效應模型進行meta分析，結果顯示妊娠早期單純TPOAb陽性與胎盤早剝不具有相關性(OR=2.20，95%CI 0.62～7.71)。見圖7。

2.4.7妊娠早期單純TPOAb陽性對胎兒窘迫的影響4個研究報道了妊娠早期單純TPOAb陽性對胎兒窘迫的影響[6-7,10,14]，各組間存在異質性(I2=81%)，采取隨機效應模型進行meta分析，結果顯示妊娠早期單純TPOAb陽性與胎兒窘迫不具有相關性(OR=1.51，95%CI 0.42～5.40)。見圖8。

圖7 妊娠早期單純TPOAb陽性對胎盤早剝的影響

圖8 妊娠早期單純TPOAb陽性對胎兒窘迫的影響

2.4.8妊娠早期單純TPOAb陽性對妊娠高血壓的影響12個研究報道了妊娠早期單純TPOAb陽性對妊娠高血壓的影響[3,6-8,10,13-19]，各組間存在異質性(I2=60%)，采取隨機效應模型進行meta分析，結果顯示妊娠早期單純TPOAb陽性與妊娠高血壓不具有相關性(OR=1.49，95%CI 0.96～2.33)。見圖9。

圖9 妊娠早期單純TPOAb陽性對妊娠高血壓的影響

2.4.9妊娠早期單純TPOAb陽性對妊娠糖尿病的影響6個研究報道了妊娠早期單純TPOAb陽性對妊娠糖尿病的影響[6,8-10,14,18]，各組間存在異質性(I2=51%)，采取隨機效應模型進行meta分析，結果顯示妊娠早期單純TPOAb陽性與妊娠糖尿病不具有相關性(OR=1.35，95%CI 0.98～1.84)。見圖10。

2.4.10妊娠早期單純TPOAb陽性對妊娠晚期甲功異常的影響4個研究報道了妊娠早期單純TPOAb陽性對妊娠晚期甲功異常的影響[3-4,11,15]，各組間存不在異質性(I2=0%)，采取固定效應模型進行meta分析，結果顯示妊娠早期單純TPOAb陽性與妊娠晚期甲功異常具有相關性，可增加妊娠晚期甲功異常的發生率(OR=3.23，95%CI 1.87～5.56)。見圖11。

2.5 異質性分析

2.5.1妊娠早期單純TPOAb陽性(甲功正常)與早產相關性的亞組分析分析妊娠早期單純TPOAb陽性(甲功正常)與早產相關性時發現異質性較高，進行亞組分析發現，異質性來源于種族，亞洲組不存在異質性(I2=0%)，采取固定效應模型進行meta分析，差異有統計學意義。見圖12。

圖10 妊娠早期單純TPOAb陽性對妊娠糖尿病的影響

圖11 孕期甲功正常單純TPOAb陽性對妊娠晚期甲功異常的影響

圖12 妊娠早期單純TPOAb陽性(甲功正常)與早產相關性的亞組分析

2.5.2妊娠早期單純TPOAb陽性(甲功正常)與妊娠高血壓相關性的亞組分析分析妊娠早期單純TPOAb陽性(甲功正常)與妊娠高血壓相關性時發現異質性較高，進行亞組分析發現，異質性來源于種族，歐美組不存在異質性(I2=0%)，采取固定效應模型進行meta分析，差異無統計學意義。見圖13。

2.5.3妊娠早期單純TPOAb陽性(甲功正常)與胎膜早破、宮內發育遲緩、胎兒窘迫、妊娠糖尿病相關性分析中也存在異質性，考慮納入研究較少，未進行亞組分析，采取隨機效應模型進行分析。

2.6 發表偏倚

對納入的研究用OR值為指標進行漏斗圖分析，結果顯示，研究妊娠期單純TPOAb陽性與不良妊娠結局關系的漏斗圖(圖14)，存在發表偏倚，考慮結局為陰性的文獻納入少，夸大了并發癥的發生率。研究單純TPOAb陽性與輔助生殖治療妊娠晚期甲狀腺功能異常關系的漏斗圖(圖15)，漏斗圖均對稱，無偏倚存在。

圖13 妊娠早期單純TPOAb陽性(甲功正常)與妊娠高血壓相關性的亞組分析

圖14 妊娠早期單純TPOAb陽性與不良妊娠結局關系

圖15 單純TPOAb陽性與輔助生殖治療妊娠晚期甲狀腺功能異常關系

3 討論

甲狀腺過氧化物酶是甲狀腺微粒體的主要抗原成分。TPOAb直接對抗TPO使甲狀腺細胞損傷，細胞介導和抗體依賴的細胞毒作用使甲狀腺激素分泌不足，造成自身免疫相關的甲減[21]。甲狀腺功能減退癥是妊娠期常見的內分泌疾病之一。根據甲狀腺抗體、游離T4(FT4)及促甲狀腺激素(TSH)等結果可有不同病理狀態：甲狀腺自身抗體陽性；低甲狀腺素血癥；亞臨床甲狀腺功能減退；臨床甲狀腺功能減退。目前關于孕婦甲狀腺自身抗體陽性與流產、早產、胎膜早破等不良妊娠結局的相關性研究結論不一致，且早期正確診斷和有效干預妊娠期甲狀腺功能紊亂特別是免疫性原因導致的FT3或者TSH水平異常，已嚴重困擾一線醫生[22]。

為明確妊娠早期單純TPOAb對不良妊娠結局和妊娠晚期甲功的影響，本研究嚴格制定納入標準，共納入18個病例對照研究，通過系統評價，發現妊娠早期單純TPOAb陽性可增加流產、胎兒宮內發育遲緩和妊娠晚期甲功異常的風險，分別是正常對照組的3.35、1.64、3.23倍；未發現增加早產、胎兒低出生體重、胎盤早剝、胎盤早剝、胎兒窘迫、妊娠高血壓和妊娠糖尿病的風險。與既往研究發現妊娠早期單純TPOAb陽性可增加流產及早產的發生率的結果不一致[23]。研究顯示，在妊娠期血清 TPOAb 陽性的孕婦，即使其甲狀腺功能在正常范圍內，也可能對孕婦及胎兒產生不良影響，這是因為 TPOAb 陽性是慢性自身免疫性甲狀腺炎的一種亞臨床形式，TPOAb 本身對甲狀腺細胞具有破壞作用，即使陽性孕婦血清中甲狀腺激素水平正常，仍不能除外靶組織所需要的甲狀腺激素已經不足；其次，妊娠期母體甲狀腺自身抗體都屬于IgG，IgG 可以通過胎盤，當 TPOAb 穿過胎盤同樣可引起胎兒甲狀腺損傷、抑制胎兒甲狀腺激素合成從而導致胎兒生長發育異常，出現宮內發育遲緩、早產、智力低下等不良結局[24]。

同時，本研究也提示，妊娠早期篩查甲狀腺激素或者促甲狀腺激素的同時，聯合甲狀腺免疫性抗體指標TPOAb的篩查，更有利于臨床上早期診斷妊娠期甲狀腺功能異常進而早期采取治療對策，改善妊娠結局，以減少不良妊娠結局的發生率，這與近期發表的研究結果一致[25-26]，為妊娠早期篩查TPOAb提供數據支持。

本文研究的局限性：首先，在研究妊娠早期單純TPOAb陽性與早產、胎膜早破、胎兒宮內發育遲緩、胎兒窘迫、妊娠高血壓和妊娠糖尿病的相關性時，納入的文獻存在異質性，考慮與不良妊娠結局受多種因素影響有關，各研究涉及和控制的影響因素不一致。其次，納入研究少且為中文及英文文章，其他語言的研究未納入，部分納入研究未描述失訪人數及意向性治療情況，存在一定的發表偏倚。最后，對于新生兒甲狀腺功能異常、新生兒Apgar評分等指標未進行描述，可能遺漏一些不良妊娠結局。

綜上所述，妊娠早期單純TPOAb陽性可增加流產、胎兒宮內發育遲緩和妊娠晚期甲功異常的風險，希望今后有更多高質量的研究展開，為臨床診療提供更可靠、客觀的證據。