子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡手術后醋酸亮丙瑞林聯(lián)合坤泰膠囊對子宮內(nèi)膜受容性的影響

許寶珍 薛 蕓

江蘇省南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院(211200)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)屬雌激素依賴性疾病，具有類似惡性腫瘤的浸潤、侵襲和轉(zhuǎn)移能力，易出現(xiàn)周期性復發(fā)[1]。由于盆腔微結(jié)構改變、免疫功能及卵巢功能異常，40%～50%的EMs患者還可出現(xiàn)不孕癥[2]。腹腔鏡手術是臨床治療中、重度EMs的主要手段，但術后復發(fā)率較高，故術后常配合促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)以降低復發(fā)率，但可出現(xiàn)一系列低雌激素癥狀。反向添加療法期望在保留術后GnRH-a治療效果的同時削弱或消除其不良反應，但目前尚無標準化添加療法，且無法針對性改善患者的子宮內(nèi)膜受容性，這也是部分EMs術后使用GnRH-a聯(lián)合反向添加療法仍療效不佳，不孕患者整體妊娠率低的主要原因[3]。坤泰膠囊是一種中成藥制劑，有安神除煩及滋陰清熱等功效，近年來有研究發(fā)現(xiàn)其用于EMs的治療可減少GnRH-a副作用，但較少涉及術后用藥對子宮內(nèi)膜受容性的觀察[4]。本研究對EMs患者在腹腔鏡手術后采用GnRH-a藥物醋酸亮丙瑞林聯(lián)合坤泰膠囊治療，觀察子宮內(nèi)膜受容性相關指標變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月—2017年1月本院接受腹腔鏡手術治療的EMs患者作為研究對象。診斷標準參照文獻[2]。

1.2 納入標準

①符合EMs的診斷標準，且經(jīng)術后病理組織學檢查確診；②年齡20～35歲；③美國生育學會修訂的EMs分期標準(r-AFS)為Ⅲ、Ⅳ期；④具有手術指征，均采用腹腔鏡保守性手術治療；⑤術前3個月內(nèi)未使用任何激素類藥物或激素類營養(yǎng)品；⑥能夠堅持用藥并配合隨訪評估。排除標準：①合并嚴重心、肝、腦、肺、腎等重要器官功能障礙及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；②合并惡性腫瘤、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌癥、結(jié)締組織疾病等；③不耐受激素者；④既往卵巢手術史者；⑤近期服用對骨密度有影響藥物者；⑥合并精神系統(tǒng)疾病、認知功能障礙者；⑦合并不孕患者排除男方精液異常及性功能障礙者；⑧處于妊娠期或哺乳期女性。患者知情且簽署知情同意書，研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.3 治療方法

患者按隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組。兩組均在月經(jīng)干凈后3～5d實施腹腔鏡手術治療，手術均由同一組醫(yī)師完成。氣管插管全麻后，按“三孔法”施術，建立14mmHg CO2氣腹，鏡下探查盆腹腔情況。盆腔異位病灶實施鏡下切除術，盆腔粘連者實施粘連分結(jié)束，形成囊腫者實施囊腫剝離術并予以電凝止血，美藍通液顯示輸卵管傘端閉鎖或遠端阻塞者實施輸卵管修復整形造口術。術后經(jīng)子宮、卵巢及輸卵管部位涂抹透明質(zhì)酸鈉以預防盆腔粘連。①觀察組：術后首次月經(jīng)來潮第1d，給予注射用醋酸亮丙瑞林微球(天津武田藥品有限公司)經(jīng)臍周皮下注射，3.75mg/次，每4周注射1次，共3次。同時口服坤泰膠囊(貴陽新天藥業(yè)股份有限公司，0.5g/粒)，2.0g/次，3次/d，連續(xù)服用3個月。②對照組：術后首次月經(jīng)來潮第1d，給予注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射，用法及用量同觀察組。

1.4 觀察指標

①治療前后，取晨空腹外周靜脈血離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶 -9(MMP-9)、可溶性細胞間黏附因子 -1(sICAM-1)，采用放射免疫法測定高遷移率族蛋白1(HMGB1)。②治療前后，于月經(jīng)周期第20～24d或排卵后第6～8d陰道彩色多普勒超聲，測定雙層子宮內(nèi)膜厚度、子宮動脈搏動指數(shù)(PI)與阻力指數(shù)(RI)。③治療期間不良反應發(fā)生情況，包括潮熱盜汗、乏力、情緒波動、睡眠障礙、陰道干澀等。④術后采用子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)(EFI)評分系統(tǒng)評分，總分0～10分。統(tǒng)計術后促排卵情況。停藥后隨訪1年，統(tǒng)計復發(fā)率；分別于停藥后6個月、12個月統(tǒng)計并發(fā)不孕癥患者的妊娠情況。隨訪方式為定期門診結(jié)合電話隨訪等。

1.5 療效標準[2]

療程結(jié)束后評價臨床療效：①完全緩解，臨床癥狀及體征完全消失，超聲提示異位病灶消失，盆腔觸痛結(jié)節(jié)和觸痛感消失；②部分緩解，臨床癥狀明顯減輕，超聲提示異位病灶縮小≥1/3，婦科檢查提示盆腔觸痛感減輕；③未緩解，臨床癥狀及體征無改善；④復發(fā)，完全緩解患者再發(fā)疼痛至術前水平，或出現(xiàn)新的異位病灶，或術后除外惡性腫瘤情況下血清CA125水平降而復升且>35 U/mL。

1.6 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

兩組對象年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病程、EMs分期(r-AFS)、合并不孕率及EMs的臨床分型比較無差異(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組近期療效及1年復發(fā)率比較

兩組近期總有效率比較無差異(P>0.05)，1年復發(fā)率觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組近期療效及1年復發(fā)率比較例(%)〗

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組血清VEGF、IL-6、TNF-α、MMP-9、sICAM-1和HMGB1水平比較無差異(P>0.05)；治療后兩組均顯著降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度及子宮動脈血流參數(shù)比較

治療前，兩組子宮內(nèi)膜厚度及子宮動脈血流參數(shù)比較未見差異(P>0.05)；治療后兩組子宮內(nèi)膜厚度均顯著提高、且觀察組高于對照組，兩組RI和PI均顯著降低、且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表4。

2.5 兩組不良反應比較

與對照組相比，觀察組的潮熱盜汗、乏力、情緒波動、睡眠障礙、陰道干澀發(fā)生率顯著降低(P<0.05)；骨痛發(fā)生率兩組無差異(P>0.05)。見表5。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

*與治療前比較#與對照組治療后比較P<0.05

表4 兩組治療前后子宮情況比較

*與治療前比較#與對照組治療后比較P<0.05

表5 兩組不良反應比較[例(%)]

2.6 兩組不孕患者的妊娠情況比較

兩組合并不孕患者，術后EFI評分未見差異(χ2=0.066，P=0.968)，觀察組術后接受促排卵治療者與對照組未見差異(χ2=0.994，P=0.319)。兩組中，EFI評分越高則術后妊娠率越高，術后接受促排卵治療者的妊娠率亦高于未接受促排卵治療(P<0.05)。隨訪6、12個月時，觀察組的累計妊娠率高于對照組(χ2=4.854、4.850，P=0.028、0.028)。見表6。

表6 兩組不孕患者的妊娠情況及相關指標比較[例(%)]

3 討論

EMs因具有較強的轉(zhuǎn)移、種植能力，采取腹腔鏡保留生育功能手術治療后在體內(nèi)雌激素作用下極易復發(fā)，故多主張術后配合藥物持續(xù)治療，以降低降低術后復發(fā)率。GnRH-a是當前臨床應用最多的EMs術后輔助用藥，其中，醋酸亮丙瑞林屬于GnRh的9肽類物質(zhì)，可產(chǎn)生抑制垂體作用而降低E2水平，形成低雌激素狀態(tài)，從而促進子宮內(nèi)膜的吸收、萎縮，產(chǎn)生“藥物性切除”[5]。同時還可抑制在位內(nèi)膜細胞的增殖、分化，促進其凋亡，并可抑制VEGF而抑制血管新生，進一步抑制微小或隱匿病灶或內(nèi)膜細胞的發(fā)展，進而降低術后復發(fā)率[6]。但長期使用GnRH-a產(chǎn)生的低雌激素狀態(tài)可誘發(fā)圍絕經(jīng)期癥狀甚至骨丟失，增加遠期骨折風險，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，部分患者甚至因不耐受副作用而中斷治療。雖可采取反向添加療法緩解低雌激素癥狀，但停藥后復發(fā)率及不孕患者的妊娠率并未獲得明顯改善，且迄今為止國內(nèi)及國際上對反向添加療法的藥物類型、啟動時機及用量等均無統(tǒng)一標準[7]。

坤泰膠囊是由熟地黃、白芍、黃芩、黃連、阿膠、茯苓6味藥材制成的純中藥制劑，有活血化瘀、安神除煩及滋陰降火等功效，且有研究顯示其可改善各種圍絕經(jīng)期癥狀及卵巢功能，較激素替代療法而言不良反應發(fā)生率更低[8]。謝亞翡等[9]研究顯示，坤泰膠囊輔助GnRH-a治療EMs能夠調(diào)節(jié)性激素水平并改善免疫功能，改善臨床預后。有研究表明，活血化瘀類中藥輔助治療EMs能夠抑制異位內(nèi)膜增生、軟化粘連，并可抑制異位內(nèi)膜VEGF的表達而達到消除EMs病灶的作用[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組術后醋酸亮丙瑞林配合坤泰膠囊治療，雖近期總有效率與對照組比較未見明顯差異，但1年復發(fā)率顯著降低。考慮為兩藥的作用機制不同，坤泰膠囊能夠從多方面、多靶點發(fā)揮作用，從根本上控制病情降低復發(fā)風險。同時研究還顯示，加用坤泰膠囊觀察組因GnRH-a所致潮熱盜汗、乏力、情緒波動、睡眠障礙及陰道干澀等癥狀明顯，但對骨痛的影響較小，可能與本研究GnRH-a使用療程僅為3個月，總體發(fā)生率較低等因素有關。

新近研究表明，EMs的發(fā)生、發(fā)展及復發(fā)均與炎癥反應、機體免疫失衡、血管內(nèi)皮損傷有關[1]。VEGF能夠促進血管內(nèi)皮細胞增殖和血管新生，而脫落的子宮內(nèi)膜細胞在子宮內(nèi)膜、腹膜上的種植有賴于血液供應和維持，故VEGF高表達是EMs發(fā)生、進展及復發(fā)的重要因素[11]。IL-6是炎癥反應及炎癥損傷的重要介質(zhì)，其可增強單核-巨噬細胞、B淋巴細胞和T淋巴細胞的吞噬功能，增強機體炎癥反應，還可加速子宮內(nèi)膜細胞的生長；TNF-α是炎癥反應時最早出現(xiàn)的炎癥細胞因子，具有卵巢內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用，并可促進胚胎著床以及卵泡早期發(fā)育，但其過度表達可介導炎癥級聯(lián)反應并誘發(fā)盆腔粘連；MMP-9能夠誘導纖維黏連蛋白、Ⅳ型膠原、細胞外層黏連蛋白等的降解，便于子宮內(nèi)膜細胞侵襲、種植，在EMs的發(fā)生及發(fā)展過程中具有重要作用；sICAM-1可阻斷淋巴細胞功能相關抗原，抑制免疫細胞對盆腔子宮內(nèi)膜細胞的清除作用[12-13]。HMGB1在EMs的發(fā)生過程中起著黏附、侵襲促進作用[14]。本研究中，兩組治療前血清VEGF、IL-6、TNF-α、MMP-9、sICAM-1和HMGB1水平均處于高表達狀態(tài)，治療后均明顯降低，且觀察組各項指標改善優(yōu)于對照組，與蘇燕燕等[15]報道基本相符。證實EMs患者腹腔鏡術后應用坤泰膠囊輔助GnRH-a治療，能夠通過抑制炎癥反應及血管新生而抑制了EMs進展及復發(fā)。

不孕癥是EMs常見并發(fā)癥，本組并發(fā)不孕癥患者占39.2%。相關研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜容受性降低是EMs患者不孕的主要原因，目前已有的激素難以有效改善患者子宮內(nèi)膜容受性[16]。本研究中，兩組患者治療后子宮內(nèi)膜厚度均有所增加，子宮動脈PI及RI均有所降低。考慮與腹腔鏡術后不規(guī)則增生組織及異位病灶被有效清除，加之應用GnRH-a進一步抑制微小或參與病灶，利于改善子宮內(nèi)膜容受性，這與覃桂榮等[17]報道的子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術可明顯改善子宮內(nèi)膜容受性觀點相符。觀察組治療后子宮內(nèi)膜厚度顯著高于對照組，子宮動脈PI及RI顯著低于對照組，提示聯(lián)合應用坤泰膠囊對子宮內(nèi)膜容受性的改善效果更佳，這與湯偉偉等[18]報道的EMs術后應用補腎活血中藥輔助治療可改善子宮內(nèi)膜容受性相符。黃春麗等[19]研究顯示，坤泰膠囊具有一定的子宮營養(yǎng)作用，能夠增加去勢大鼠的子宮內(nèi)膜面積和厚度，改善子宮形態(tài)及功能；鐘瑞華等[20]研究亦顯示，坤泰膠囊能夠促進實驗性EMs大鼠的異位內(nèi)膜細胞凋亡，并可提高其受孕率，改善妊娠結(jié)局。本研究在排除男性精液異常及性功能障礙的情況下，隨訪分析了兩組不孕患者的妊娠情況。觀察組隨訪6、12個月時合并不孕患者的累計妊娠率均高于對照組。黃卓敏等[21]研究顯示，EMs合并不孕患者的妊娠率與疾病分型、是否使用促排卵治療等有關，與是否使用GnRH-α、r-AFS分期無關，且發(fā)現(xiàn)盆腹膜型EMs術后獲得妊娠率最高，而EFI評分對術后妊娠具有預測價值。本研究結(jié)果亦顯示，EFI評分低、未接受促排卵治療等可能影響術后妊娠，但組間年齡、r-AFS分期、EMs臨床分型、EFI評分分布、促排卵治療等情況差異不大，且兩組術后均應用醋酸亮丙瑞林微球治療。提示EMs患者腹腔鏡術后使用GnRh-a治療同時輔以坤泰膠囊有助于提高不孕癥患者的妊娠率。

綜上所述，EMs患者腹腔鏡術后應用醋酸亮丙瑞林聯(lián)合坤泰膠囊能夠緩解醋酸亮丙瑞林所致圍絕經(jīng)期癥狀，并可降低復發(fā)率，改善患者的子宮內(nèi)膜容受性，提高合并不孕癥患者的妊娠率，其機制可能與抗炎癥反應、改善血管內(nèi)皮功能等有關。